生物起搏器，讓“受傷”的心跳動起來

嚴重的心率減慢會導(dǎo)致人暈厥、猝死等，安裝心臟起搏器是治療心率減慢患者的主要手段。心臟起搏器通過電擊持續(xù)且規(guī)律地刺激心臟肌肉，從而維持心臟的持續(xù)跳動。目前，臨床常用的心臟起搏器是電子起搏器。電子起搏器可以有效延長患者生命并提高其生活質(zhì)量，卻存在不能隨情緒或激烈運動做出自主調(diào)節(jié)、需要定期更換、安裝前后或安裝位置的不同易引起并發(fā)癥、易受電磁波干擾，且不適合兒童使用等缺點。因此，研發(fā)生物起搏器，為患者進行正常的生理起搏，成為醫(yī)學(xué)界當(dāng)下研究的熱點之一。

起搏器的發(fā)展歷史

20世紀50年代，臺電子起搏器誕生。初的電子起搏器并非完全植入人體，而是通過將細導(dǎo)線的一端植入心臟，將另一端連接交流電源來發(fā)揮作用。這樣帶來的問題是，患者的活動范圍僅限于導(dǎo)線所及之處，還會受到停電的影響。1957年，全球臺半導(dǎo)體化、電池驅(qū)動的可攜帶起搏器問世，使用這種電子起搏器，患者行動自由，且不必為斷電擔(dān)憂。

從1957年代固率型產(chǎn)品問世至今，心臟起搏器已發(fā)展60多年，經(jīng)歷了“固率型-按需型-生理型-自動型”的升級，對心臟節(jié)律感知的靈敏度不斷提高。起搏器的功能也從單一治療緩慢性心律失常，發(fā)展到治療心電紊亂（如房顫、室顫）和非心電性疾患（如心衰）等多種疾病。從品種來看，目前市場上的電子起搏器主要分為單腔、雙腔和三腔3種類型，主要區(qū)別在于電極導(dǎo)線的數(shù)量以及放置位置。

近年來，電子起搏器相關(guān)技術(shù)在不斷進步，優(yōu)勢也越來越明顯，如體積越來越小、電池壽命越來越長等。但是其局限性也同樣明顯，無論其多么趨近人體生理結(jié)構(gòu)，對于正常心臟起搏來說，都是一個異位起搏點。而且電池電量有限，特別是對于青少年來說，一生中可能要更換數(shù)次起搏器。此外，電子起搏器還非常容易受到外界電磁干擾。

因此，研發(fā)生物起搏器，為患者建立正常的生理起搏成為醫(yī)學(xué)界研究的重點。生物起搏器可以隨機體的生理狀態(tài)自動調(diào)整心率和房室同步，感染風(fēng)險低，且可以避免電極脫位、斷裂和心肌穿孔等問題的發(fā)生，也不會受周圍環(huán)境中的電磁場干擾。對于患者來說，植入生物起搏器不受年齡限制，無需更換電池和電極。此外，生物起搏器比電子起搏器更便宜、、更靈敏，可通過心臟導(dǎo)管技術(shù)在創(chuàng)傷更小的情況下實現(xiàn)心臟生物起搏或消融后重建心臟生物起搏點，還可根據(jù)治療需要在心房或心室不同區(qū)域進行多部位移植，從而達到治療緩慢性心律失常、心肌梗死，以及通過雙心室起搏治療晚期難治性心力衰竭的目的，操作難度遠遠小于植入三腔電子起搏器。

生物起搏器兩大研究方向

當(dāng)前，針對生物起搏器的研究主要從基因治療和細胞治療兩個方面展開。

基因治療

基因治療是應(yīng)用基因工程技術(shù)，將功能正常的目的基因轉(zhuǎn)移到受損的自律性節(jié)律點或特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)組織中，通過目的基因的表達補充患者缺乏或失去正常功能的蛋白質(zhì)，或抑制體內(nèi)某種離子通道基因的表達，使心臟中的非起搏細胞具有自律性，心臟的起搏和傳導(dǎo)功能得以恢復(fù)。

目前，圍繞基因進行心臟起搏的研究主要有3個方向：超級化激活的環(huán)核苷酸門控通道（HCN）基因轉(zhuǎn)染、定向整流鉀電池（IK1）的抑制，以及心肌細胞膜β受體表達的上調(diào)。

細胞治療

細胞治療包括2種方法：一是起搏細胞移植。主要是將供體有較高自主節(jié)律性的心臟細胞移植到受體的心肌細胞層，作為受體心臟新的起搏點替代功能已發(fā)生障礙的原有節(jié)律點，并啟動心臟的電和機械活動。二是干細胞治療。該療法通過對干細胞進行誘導(dǎo)分化，使其成為具有起搏和傳導(dǎo)功能的細胞，可以替代或修復(fù)受損的組織細胞功能，恢復(fù)心臟的起搏和傳導(dǎo)功能。

生物起搏器研究進展

竇房結(jié)細胞自體移植法

2007年，上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院胸心外科張浩研究團隊以成年犬為實驗對象，將其竇房結(jié)細胞進行自體移植，未出現(xiàn)免疫排斥和腫瘤形成等問題，這項研究對生物起搏器的研發(fā)探究具有實用價值。

對于心臟的節(jié)律跳動來說，竇房結(jié)的作用至關(guān)重要。它是心臟節(jié)律性活動的起搏點，同時也控制正常心臟的活動節(jié)律。竇房結(jié)中含有許多具有自動節(jié)律性的細胞，稱為起搏細胞。正常情況下，竇房結(jié)每分鐘可發(fā)出60～100次沖動信號，信號傳導(dǎo)至全心各處，支配心肌的收縮與擴張。在張浩團隊的研究中，研究人員正是利用了竇房結(jié)起搏細胞的功能，制作出了生物起搏器。在該項目中，研究人員以犬為實驗對象，為后續(xù)應(yīng)用于人體打下了基礎(chǔ)。不過，獲取和移植竇房結(jié)細胞的過程會對細胞造成一定損傷，如何讓移植后的竇房結(jié)細胞長期存活，有待進一步研究。

體細胞重編程法

2014年，美國科研人員在豬的心臟中注射一種基因，成功培育出可以治療心律異常的生物起搏器，這一成果發(fā)表在美國《Science Translational Medicine》雜志上。在這項研究中，研究人員將一種名為“TBX18”的基因?qū)?span lang="EN-US">6只豬的心臟內(nèi)，從而使一種本來不參與控制心律的心臟細胞轉(zhuǎn)變成為起搏器細胞。研究人員表示，他們接下來將進行更多研究，包括研究該療法的長期有效性等。

未來，這項研究技術(shù)成熟并成功應(yīng)用于人體后，植入電子起搏器可能發(fā)生感染危及生命的心律異常者，以及患有先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的胎兒將是主要獲益人群。

干細胞轉(zhuǎn)化法

2019年，休斯頓大學(xué)藥理學(xué)副教授布拉德利·麥康奈爾（Bradley McConnell）將在脂肪中發(fā)現(xiàn)的干細胞轉(zhuǎn)化為心臟細胞，并對其進行重新編程，使其成為生物起搏器細胞，從而開啟了心臟起搏器的新時代。

為將干細胞轉(zhuǎn)化為心臟細胞，麥康奈爾將獨特的轉(zhuǎn)錄因子和質(zhì)膜通道蛋白混合物注入干細胞中，實現(xiàn)心臟細胞在體外的重新編程，這一研究成果發(fā)表在《分子與細胞心臟病學(xué)雜志》上。這種新型的生物起搏器樣細胞將可作為傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病或心臟病發(fā)作后心臟修復(fù)的替代療法，并彌補電子起搏器的局限性。

生物起搏器當(dāng)下的研究仍處于動物實驗研究階段，在應(yīng)用于臨床實踐之前，還需要研究解決很多問題。比如怎樣獲得安全高效的基因轉(zhuǎn)染載體、如何獲得高純度以及分化潛能高的起搏細胞、如何保證細胞移植的安全性及功能表達的持久性等。相信隨著生物組織工程學(xué)的發(fā)展，終有一天，生物起搏器能造福人類。

（思宇醫(yī)械觀察供稿）