2022 ASCO GU 重磅進(jìn)展 | 聯(lián)合治療推進(jìn)晚期前列腺癌新時(shí)代

ASCO-GU作為泌尿腫瘤領(lǐng)域的年度盛會(huì)之一已然拉來帷幕。在晚期前列腺癌口頭報(bào)告專場(chǎng)，有多項(xiàng)III期研究公布結(jié)果，或?qū)⒏淖兾磥硗砥谇傲邢侔┑闹委煾窬?。本文整理?項(xiàng)相關(guān)研究，詳情如下：

奧拉帕利+阿比特龍顯著降低mCRPC rPFS!

背景：臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）接受一線治療后的中位總生存期（OS）約為3年；真實(shí)世界中，僅半數(shù)患者能接受療效較好的一線治療，中位OS為不到2年。mCRPC患者生存結(jié)局的改善仍是未被滿足的臨床需求。

一項(xiàng)III期臨床研究顯示，奧拉帕利單藥可改善同源重組修復(fù)（HRR）基因突變（BRCA1/BRCA2/ATM）患者的影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS）和OS。一項(xiàng)II期試驗(yàn)顯示，與安慰劑+阿比特龍相比，奧拉帕利 +阿比特龍?jiān)诮?jīng)多西他賽治療未經(jīng)HRR篩選的mCRPC患者中顯示出更優(yōu)的rPFS。

方法：PROpel是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期試驗(yàn)，納入初次雄激素剝奪治療（ADT）失敗后mCRPC患者，入組時(shí)不考慮HRR狀態(tài)?；颊甙?：1比例隨機(jī)分配接受奧拉帕利（300 mg，每日兩次）或安慰劑 + 阿比特龍（1000 mg，每日一次）聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍(5 mg，每日兩次)。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的rPFS，次要終點(diǎn)包括OS。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：796例患者被隨機(jī)分配至奧拉帕利 + 阿比特龍組（n = 399）或安慰劑 + 阿比特龍組(n = 397)。在計(jì)劃的中期分析中，無論HRR狀態(tài)如何，與安慰劑+阿比特龍相比，奧拉帕利+阿比特龍顯著延長(zhǎng)了mCRPC患者的rPFS（24.8個(gè)月 vs 16.6個(gè)月；HR= 0.66，P < 0.0001）。

rPFS分析結(jié)果

由盲態(tài)獨(dú)立中心審查評(píng)估的rPFS敏感性分析與主要分析結(jié)果一致（HR= 0.61， P ＜0.0001）。預(yù)先定義的亞組分析顯示，所有亞組的rPFS均有所改善，包括循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)到無HRR突變（HR=0.54）和HRR突變(HR=0.76）患者。

亞組分析

OS目前尚未成熟，觀察到奧拉帕利+阿比特龍組有OS獲益趨勢(shì)（HR=0.86）。

后續(xù)治療時(shí)間（HR=0.74）和第二次無進(jìn)展生存期或死亡時(shí)間（HR= 0.694）支持該聯(lián)合方案。奧拉帕利 +阿比特龍組與安慰劑 + 阿比特龍組常見的≥3級(jí)不良事件（AE）為貧血（15.1% vs 3.3%），分別有13.8%、7.8%的患者因AE而停用奧拉帕利、安慰劑。兩組中導(dǎo)致阿比特龍停藥的AE發(fā)生率相似（8.5% vs 8.8%）。

結(jié)論：中期分析顯示，PROpel研究達(dá)到主要終點(diǎn)，無論HRR狀態(tài)如何，奧拉帕利+阿比特龍相比于安慰劑 + 阿比特龍顯著改善初治mCRPC患者的rPFS。奧拉帕利 +阿比特龍的安全性和耐受性特征與單個(gè)藥物的已知安全性特征一致。

尼拉帕利聯(lián)合治療顯著降低BRCA1/2突變mCRPC患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%！

背景：高達(dá)30% mCRPC患者可能攜帶HRR相關(guān)基因突變，這些患者預(yù)后較差，但對(duì)PARP抑制劑敏感。前列腺癌中，AR信號(hào)通路可調(diào)控DNA修復(fù)，因此，PARP抑制劑聯(lián)合AR抑制劑或可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。尼拉帕利是一種強(qiáng)效PARP1/2抑制劑，在HRR基因突變經(jīng)治mCRPC中具有較好的抗腫瘤活性。

方法：MAGNITUDE是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期研究，旨在評(píng)估潑尼松聯(lián)合尼拉帕利能否改善有/無HRR相關(guān)基因突變mCRPC患者的生存結(jié)局。在符合條件mCRPC患者中，允許患者既往接受過潑尼松治療≤4個(gè)月。將HRR生物標(biāo)志物陽(yáng)性（BM）：(ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、dms2、PALB2）（HRR BM+）和無特定基因突變（HRR BM-）患者按1:1比例隨機(jī)分配接受尼拉帕利（200 mg，每日一次） + 潑尼松或安慰劑+ 潑尼松治療。主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)評(píng)估的BRCA1/2亞組患者和HRR BM + 患者的rPFS。次要終點(diǎn)包括至細(xì)胞毒化療時(shí)間（TTCC）、至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）和OS。其他終點(diǎn)包括至PSA進(jìn)展時(shí)間（TTPP）和客觀緩解率（ORR）。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：423例HRR BM +患者隨機(jī)分配至尼拉帕利+潑尼松組（n = 212）和安慰劑+潑尼松組（n = 211）。中位年齡為69歲，23%患者既往接受過潑尼松治療，21%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，BRCA1/2突變患者占53%。中位隨訪時(shí)間為18.6個(gè)月。尼拉帕利+潑尼松顯著改善了BRCA1/2亞組和所有HRR BM +患者的rPFS（由BICR評(píng)估），與安慰劑 +潑尼松相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了47%（16.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月，HR=0.53）和27%（16.5個(gè)月 vs 13.7個(gè)月，HR=0.73）。研究者評(píng)估的rPFS與BICR評(píng)估結(jié)果一致。

BRCA1/2突變亞組rPFS結(jié)果

HRR BM +患者 rPFS分析結(jié)果

尼拉帕利+潑尼松延遲了HRR BM +患者的TTCC、TTSP和TTPP，并改善了ORR。中期分析時(shí)，OS尚未成熟。在233例HRR BM-患者中，尼拉帕利+潑尼松未達(dá)到預(yù)設(shè)的復(fù)合終點(diǎn)（PSA進(jìn)展或rPFS的首要終點(diǎn)；HR=1.09）。

ORR結(jié)果

未觀察到新的安全性數(shù)據(jù)。在HRR BM +患者中，拉帕利+潑尼松組和安慰劑+潑尼松組分別有67%和46.4%的患者發(fā)生3/4級(jí)AE，兩組分別有9%和3.8%患者停止治療?？傮w生活質(zhì)量（FACT-P）無顯著差異。

結(jié)論：尼拉帕利+潑尼松顯著改善了mCRPC和HRR相關(guān)基因突變患者的rPFS和其他臨床相關(guān)結(jié)局。但尼拉帕利+潑尼松在并不能為HRR BM- mCRPC患者帶來生存獲益。

標(biāo)準(zhǔn)治療加入聯(lián)合達(dá)羅他胺或可作為mHSPC患者新選擇

背景：達(dá)羅他胺是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的強(qiáng)效雄激素受體抑制劑，與安慰劑相比，可改善非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的OS和無轉(zhuǎn)移生存期，且治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率較低。ARASENS研究探索了達(dá)羅他胺+標(biāo)準(zhǔn)ADT+ 多西他賽能否延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的OS。

方法：此項(xiàng)國(guó)際、雙盲、3期研究納入ECOG PS 0/1的mHSPC患者，患者以1:1的比例隨機(jī)接受達(dá)羅他胺（600 mg，每日兩次）或安慰劑+ADT + 多西他賽。根據(jù)TNM(M1a vs M1b vs M1c)和堿性磷酸酶水平（< vs ≥正常值上限），按照病變程度進(jìn)行隨機(jī)化分層。主要終點(diǎn)為OS。次要療效終點(diǎn)包括至CRPC時(shí)間、至疼痛進(jìn)展時(shí)間、至癥狀性骨骼事件(SSE)時(shí)間和至后續(xù)全身抗腫瘤治療時(shí)間，同時(shí)還評(píng)估了安全性。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：2016年11月至2018年6月期間，1306例患者接受隨機(jī)分組，651例接受達(dá)羅他胺治療，655例接受安慰劑治療，兩組均聯(lián)合ADT + 多西他賽。兩組的中位年齡均為67歲。2021年10月25日數(shù)據(jù)截止日期時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)羅他胺使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32.5%（HR= 0.68， P < 0.001）。

OS結(jié)果

安慰劑組（75.6%）接受后續(xù)延長(zhǎng)生命的全身性抗腫瘤治療的患者顯著多于達(dá)羅他胺組（56.8%），但達(dá)羅他胺仍能觀察到顯著OS改善。預(yù)先設(shè)定的亞組分析顯示出也顯示一致的，OS顯著獲益。

亞組分析

此外，與安慰劑相比，達(dá)羅他胺顯著延遲至CRPC時(shí)間（HR= 0.357；P < 0.0001）。達(dá)羅他胺組的至疼痛進(jìn)展時(shí)間也顯著長(zhǎng)于安慰劑組（HR=0.792， P = 0.0058），至SSE時(shí)間和至開始后續(xù)全身抗腫瘤治療時(shí)間同樣顯著延長(zhǎng)。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析

治療組間TEAE相似，多西他賽交叉治療期間常見TEAE（≥10%）的發(fā)生率高，達(dá)羅他胺組和安慰劑組的3/4級(jí)TEAE分別為66.1%和63.5%，主要為中性粒細(xì)胞減少癥，分別為33.7%和34.2%。達(dá)羅他胺和安慰劑組分別有13.5%和10.6%患者發(fā)生了導(dǎo)致治療中止的TEAE。

結(jié)論：與ADT聯(lián)合多西他賽單獨(dú)治療相比，達(dá)羅他胺聯(lián)合ADT + 多西他賽早期治療顯著延長(zhǎng)了mHSPC患者OS，并改善關(guān)鍵次要終點(diǎn)。兩個(gè)治療組的TEAE發(fā)生率相似