膀胱尿路上皮癌是世界第十大腫瘤,2020年新診斷573278例,死亡212536例,占全球新發(fā)腫瘤的3%。約75%的患者診斷為NMIBC。約30%臨床分期為pT1G3的患者死于疾病,約70%的患者會經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。膀胱卡介苗(BCG)灌注治療36個月是高危pT1期NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可以降低疾病進(jìn)展風(fēng)險。
NMIBC發(fā)病的突變特征及分子信號通路是復(fù)雜且具有異質(zhì)性的,導(dǎo)致不同患者對治療的應(yīng)答不同,疾病進(jìn)展難以預(yù)測,因此需要具有臨床意義的預(yù)測疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。
目前,F(xiàn)GFRa在高風(fēng)險NMIBC和BCG灌注治療患者中的預(yù)測價值知之甚少。本研究旨在評估真實世界研究中,F(xiàn)GFRa對有或無BCG治療的NMIBC患者的預(yù)后及預(yù)測價值,進(jìn)一步評估FGFR表達(dá)、分子亞型和PD-1/PD-L1與預(yù)后的相關(guān)性。
研究方法
研究納入了1992年至2015年間,組織病理學(xué)證實為pT1期、接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)的NMIBC患者。所有患者均接受了膀胱再次切除或早期切除。入組304例患者,其中26例因NMIBC接受早期膀胱切除術(shù),15例數(shù)據(jù)不完整的患者被排除,263例患者的數(shù)據(jù)被納入分析。關(guān)鍵療效評估指標(biāo)為無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、無進(jìn)展生存期(PFS)和疾病特異性生存期(DSS)。
研究結(jié)果
患者數(shù)據(jù)
研究共納入263例患者,其中212例(81%)男性,中位年齡75歲;251例(95%)初始診斷為pT1期NMIBC(表1)。依據(jù)WHO 2004/2016分級標(biāo)準(zhǔn),腫瘤患者共252例(96%)。72例(27%)患者合并原位癌(CIS)。263例患者中的42例(16%)接受絲裂霉素C(MMC)灌注治療,110例(42%)接受BCG灌注治療。隨訪中(中位隨訪時間63個月,IQR 36-96個月),85例患者復(fù)發(fā)(≤pT1),40例患者進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌;263例患者中的33例死于疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
預(yù)后相關(guān)的臨床及病理學(xué)參數(shù)
單因素log-rank檢驗結(jié)果揭示,合并CIS、多灶性腫瘤、大型腫瘤與較差的RFS有關(guān)。輔助灌注治療可以改善PFS。多因素Cox回歸分析結(jié)果揭示,多灶性腫瘤(HR為1.57,95%CI 1.00-2.44,p=0.05)和大型腫瘤(HR為1.58,95%CI 1.00-2.48,p=0.05)可作為復(fù)發(fā)或死亡的預(yù)測因子。單因素log-rank檢驗結(jié)果揭示,多灶性腫瘤及無輔助灌注治療與腫瘤特異性死亡相關(guān),因此被納入多因素Cox回歸分析。Kaplan-Meier分析結(jié)果揭示,與BCG組相比,未接受輔助灌注治療的患者DSS更差。多因素Cox回歸分析結(jié)果揭示,多灶性腫瘤(p=0.005,n=263或p=0.005,n=221)和無灌注治療(p=0.001,n=263或p=0.002,n=221)是腫瘤特異性死亡的預(yù)測因子。
FGFRa的頻率
入組患者中共114例(43%)患者攜帶FGFRa,其中103例(39%)為FGFR3突變,15例(5.7%)為FGFR3融合(4例均有);149例(57%)患者FGFRa陰性。FGFRa中常見的是S249C(n=48,42%),隨后是R248C(n=18,16%)、Y373C(n=18,16%)和G370C(n=12,11%)。檢測到的FGFR3融合為FGFR3:TACC3v1;未檢測到FGFR2融合。
FGFRa與臨床參數(shù)的相關(guān)性
相關(guān)性分析結(jié)果揭示,采用WHO 1973分級(p<0.001)或WHO 2016分級(p=0.003)進(jìn)行分級,F(xiàn)GFRa與低級別腫瘤相關(guān)。FGFRa與合并CIS間也有關(guān)聯(lián)(p=0.001,表2)。FGFR突變(FGFRm)狀態(tài)與低級別腫瘤(WHO 1973,p<0.001;WHO 2016 p=0.001)和合并CIS(p<0.001)間也存在類似的關(guān)聯(lián)。FGFRm多見于單灶性腫瘤(p=0.03)患者;FGFR融合多見于吸煙(p=0.04)和多灶性腫瘤(p=0.02)患者。
FGFRa與FGFR mRNA表達(dá)、FGFR擴(kuò)增、免疫檢查點表達(dá)和膀胱癌亞型間的相關(guān)性
FGFR3突變、FGFR3擴(kuò)增和FGFR3融合的患者FGFR3 mRNA水平高于沒有FGFR3a的患者(p<0.0001,p<0.0001,p=0.01
Spearman相關(guān)系數(shù)揭示,F(xiàn)GFR3突變與PD-L1和PD-1 mRNA表達(dá)負(fù)相關(guān)(ρ:-0.18,p=0.003;ρ:-0.2,p=0.005)。FGFR3突變與基底角蛋白(KRT5)mRNA表達(dá)正相關(guān)(ρ:0.3,p<0.001),與管腔角蛋白(KRT20)mRNA表達(dá)負(fù)相關(guān)(ρ:-0.1,p=0.03)。聯(lián)合FGFRm和FGFR融合后,與KRT5的正相關(guān)和KRT20的負(fù)相關(guān)更強(qiáng)(ρ:0.3,p<0.001;ρ:-0.2,p=0.004),說明FGFRa與pT1分期的基底型NMIBC有關(guān)。
FGFRa與患者預(yù)后的相關(guān)性
單因素分析未發(fā)現(xiàn)FGFRa與總隊列中BCG治療的患者或無灌注治療的患者的RFS、PFS和DSS有關(guān)
單因素分析結(jié)果揭示, FGFRa與MMC治療患者(n=42)較差的RFS相關(guān)(p=0.04)。FGFR融合與RFS、PFS和DSS無關(guān)。BCG治療組中,與FGFR3未突變的患者相比,F(xiàn)GFR3突變患者的PFS改善(p=0.03,)。BCG治療組中,有或無FGFRm患者的RFS和DSS結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。總結(jié)
高危NMIBC患者中,通常存在FGFRa。本研究證實了FGFR靶向治療可以作為這部分患者的新選擇。