自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊申報資料指導(dǎo)原則意見征求中
文章來源：醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)發(fā)布日期：2022-06-28瀏覽次數(shù)：96 本指導(dǎo)原則對自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備和撰寫進(jìn)行了原則性要求，旨在使申請人明確在注冊申報過程中應(yīng)予關(guān)注的重點內(nèi)容，以期解決本類產(chǎn)品在注冊申報過程中遇到的一些共性問題。本指導(dǎo)原則是對自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的一般要求，申請人/制造商應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)產(chǎn)品具體特性確定本指導(dǎo)原則的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由并提交相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，申請人/制造商和審查人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。本指導(dǎo)原則適用于注冊申報的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)，包括血糖儀、血糖試紙、質(zhì)控品等。本指導(dǎo)原則的格式是按照《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱“辦法”）的要求編寫的，評價指標(biāo)是以血糖試紙為主進(jìn)行編寫的，但因?qū)嶋H使用中血糖試紙和血糖儀是不可分割的一個整體，因此本指導(dǎo)原則也包含了血糖儀的部分內(nèi)容。在注冊申報時，血糖儀應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）的要求進(jìn)行申報，相關(guān)技術(shù)資料可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫。綜述資料應(yīng)包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。1.反應(yīng)體系中的工具酶相關(guān)的問題因葡萄糖氧化酶方法的反應(yīng)過程需要氧氣參與，所以海拔高度試驗（氧分壓）應(yīng)按相應(yīng)的要求進(jìn)行。葡萄糖脫氫酶法一般有三種方法:NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH。因為葡萄糖脫氫酶方法反應(yīng)過程不需要氧氣參與，因此海拔高度試驗無需進(jìn)行，但該方法有一定的局限性，如NAD-GDH、FAD-GDH 方法在測量過程中會與木糖、PQQ-GDH方法會與麥芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖發(fā)生交叉反應(yīng)，可能會使測定的血糖濃度過高，對于胰島素依賴的患者可能導(dǎo)致注射胰島素過量發(fā)生危險。因此凡是采用此種方法設(shè)計的血糖監(jiān)測系統(tǒng)，必須在說明書中明確注明“該方法在何種情況下可能導(dǎo)致血糖檢測值過高，有可能因胰島素注射過量發(fā)生危險”。（3）其它工具酶或檢測方法應(yīng)關(guān)注的可能干擾因素。應(yīng)明確寫明產(chǎn)品用于定量檢測新鮮毛細(xì)血管全血中的葡萄糖濃度（如可用于靜脈血、動脈血、新生兒血檢測也可進(jìn)行詳細(xì)描述），檢測部位可以是手指、手掌及上臂等。該產(chǎn)品可以由專業(yè)人員、熟練掌握該項操作的患有糖尿病的非專業(yè)人員或其家屬在家中或醫(yī)療單位進(jìn)行血糖監(jiān)測。必須明確寫明產(chǎn)品只用于監(jiān)測糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調(diào)整的依據(jù)?？煞裼糜陟o脈血、動脈血、新生兒的血糖檢測，如可以應(yīng)給出具體的驗證數(shù)據(jù)、結(jié)果及臨床意義。（1）注明試紙中的各項主要成分的名稱、濃度，并標(biāo)注國際單位。（2）檢測還需有血糖儀、質(zhì)控品、采血筆、采血針參與，則應(yīng)寫明血糖儀的具體型號，質(zhì)控品的主要組成內(nèi)容、主要基質(zhì)等，共有幾個水平的質(zhì)控液，配合使用的采血筆、采血針的型號。應(yīng)詳細(xì)描述產(chǎn)品檢測的基本原理、反應(yīng)過程、信號處理、如何檢測及與葡萄糖濃度的關(guān)系等。血糖監(jiān)測系統(tǒng)不用進(jìn)行定標(biāo)操作，但是每一盒血糖試紙內(nèi)會提供一個批特異性的代碼卡，依靠此卡進(jìn)行定標(biāo)，校準(zhǔn)程序應(yīng)該在工廠內(nèi)進(jìn)行，并將校準(zhǔn)信息錄入代碼卡，如血糖監(jiān)測系統(tǒng)無批特異性的代碼卡，請詳細(xì)描述產(chǎn)品如何定值，并保持不同批次血糖試紙檢測值的延續(xù)性。申請人/制造商應(yīng)對產(chǎn)品的溯源情況進(jìn)行詳細(xì)描述，建議產(chǎn)品應(yīng)溯源至國際標(biāo)準(zhǔn)品（應(yīng)注明國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)代碼）或有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并對溯源的具體步驟，量值傳遞的方式，每步的不確定度等進(jìn)行詳細(xì)描述。質(zhì)控品的定值過程應(yīng)在工廠內(nèi)進(jìn)行，詳細(xì)描述質(zhì)控品的定值方法及定值過程。并給出不同濃度質(zhì)控品的靶值范圍，詳細(xì)描述質(zhì)控品的基質(zhì)及其它相關(guān)信息。血糖試紙說明書的內(nèi)容及格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。血糖試紙說明書編寫及內(nèi)容的具體要求見附錄1。血糖儀說明書編寫請參照GB/T 19634-2005中的6.2的要求，應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（局令第10號）的規(guī)定。（三）擬訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明1.擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告》（國食藥監(jiān)械[2007]609號）的相關(guān)要求。2.標(biāo)準(zhǔn)格式應(yīng)符合GB/T 1.1-2000的要求。3.標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)符合GB/T 19634-2005及其修標(biāo)單的要求。（四）注冊檢測報告根據(jù)《辦法》要求，申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的性能評估應(yīng)將血糖儀、血糖試紙、質(zhì)控品等作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。性能評估應(yīng)至少包括精密度、準(zhǔn)確度、方法學(xué)比較、線性范圍/可報告范圍、檢測限、分析特異性、試紙條批間差、其它影響檢測的因素及用戶性能評價等。（1）請參照GB/T 19634-2005及其修標(biāo)單以及ISO 15197 的相關(guān)要求進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（2）請按照下述方法進(jìn)行精密度（總不精密度）研究。①選擇6個濃度的足量的適當(dāng)樣本，可以是經(jīng)處理的靜脈血（也可采用企業(yè)內(nèi)部質(zhì)控品進(jìn)行），6個血糖濃度應(yīng)盡可能均勻分布在產(chǎn)品的線性范圍內(nèi)（血糖濃度參見GB/T 19634-2005）。②選擇兩個不同批號的血糖試紙分別進(jìn)行試驗。③同一批號試紙，每天做2次測試（上午一次，下午一次），每次測試時對同一份樣本做雙份測試。共進(jìn)行20天。每一次測試時應(yīng)同時檢測質(zhì)控品，以保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確。檢測質(zhì)控品時其檢測順序應(yīng)與待檢樣本進(jìn)行先后順序的更換。④數(shù)據(jù)獲得后，先評價是否存在離群點，從已收集的40對均值的數(shù)據(jù)計算出總均值和標(biāo)準(zhǔn)差，出現(xiàn)下列任何一種情況都可認(rèn)為是離群值：（b）任何一對中二個結(jié)果的差值超過4倍平均差值如有離群點，應(yīng)將此點剔除后再按原方案補充相關(guān)數(shù)據(jù)。如離群點>2.5％，說明測試的精密度存在問題，應(yīng)尋找產(chǎn)品可能產(chǎn)生此種情況的具體原因，排除問題，再重新進(jìn)行整個試驗。⑤每個濃度的血糖檢測試驗應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計，每一批號的血糖試紙統(tǒng)計數(shù)據(jù)包括：檢測批內(nèi)精密度、檢測批間精密度（日內(nèi)精密度）、日間精密度，然后根據(jù)上述三個數(shù)值計算試驗的總不精密度，計算方法可參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 具體評價方法請參照《體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則》。（3）有關(guān)評估的下述內(nèi)容應(yīng)在報告中體現(xiàn)：①檢測樣本的葡萄糖濃度，并說明葡萄糖濃度是用何種方法確定的。②檢測的樣本類型（樣本基質(zhì)、來源、抗凝劑、樣本制備、質(zhì)控品等）。④使用的血糖儀及血糖試紙的型號、血糖儀機(jī)號、試紙批號、數(shù)量等。⑨對評價過程中的離群點及其它問題進(jìn)行解釋。請參照GB/T 19634-2005及ISO 15197 的相關(guān)要求進(jìn)行，評估報告中的內(nèi)容請參照精密度的要求。應(yīng)將申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品及制造商常設(shè)測量程序（臨床實驗室測量程序，該程序應(yīng)是獲得境內(nèi)批準(zhǔn)的已上市產(chǎn)品）分別進(jìn)行比較研究，應(yīng)使用精密度、準(zhǔn)確性已被很好驗證的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，建議所選擇的已上市產(chǎn)品是檢測原理、性能指標(biāo)與申報產(chǎn)品相近的產(chǎn)品，如相近的產(chǎn)品不易獲得也可采用不同檢測原理的產(chǎn)品進(jìn)行比較。建議選擇50名糖尿病患者和健康人（血糖濃度盡量覆蓋產(chǎn)品的線性范圍，參見GB/T 19634-2005），由專業(yè)人員及非專業(yè)人員分別進(jìn)行指尖采血檢測，檢測結(jié)果應(yīng)轉(zhuǎn)化為血漿血糖值。（1）首先由非專業(yè)人員（用戶）使用申報產(chǎn)品檢測自己的血糖水平。（2）即刻再由專業(yè)人員使用申報產(chǎn)品及比對產(chǎn)品（已上市產(chǎn)品）分別檢測非專業(yè)人員（用戶）的血糖水平（建議在同一部位另外采集血樣）。（3）5分鐘內(nèi)對非專業(yè)人員（用戶）采集另外一份血樣（靜脈血或手指血），10分鐘內(nèi)分離血漿，應(yīng)保證采血量滿足制造商常設(shè)測量程序檢測的用血量。（4）30分鐘內(nèi)對非專業(yè)人員（用戶）的這份血樣進(jìn)行檢測，以確定參考血糖值。①以制造商常設(shè)測量程序的結(jié)果為X軸，以非專業(yè)人員（用戶）使用申報血糖儀檢測結(jié)果為Y軸做圖，并進(jìn)行回歸及相關(guān)分析。給出回歸散點圖、帶有置信區(qū)間的回歸方程、相關(guān)系數(shù)、兩組數(shù)據(jù)的均值比較結(jié)果。②以制造商常設(shè)測量程序的結(jié)果為X軸，以專業(yè)人員使用申報血糖儀檢測結(jié)果為Y軸做圖，并進(jìn)行回歸及相關(guān)分析。給出回歸散點圖、帶有置信區(qū)間的回歸方程、相關(guān)系數(shù)、兩組數(shù)據(jù)的均值比較結(jié)果。③參照GB/T 19634-2005及ISO 15197 中對準(zhǔn)確性的相關(guān)要求評價上述兩組檢測結(jié)果，并給出準(zhǔn)確性結(jié)果。④以專業(yè)人員使用對照血糖儀檢測結(jié)果為X軸，以專業(yè)人員使用申報血糖儀檢測結(jié)果為Y軸做圖，并進(jìn)行回歸及相關(guān)分析，給出回歸散點圖、帶有置信區(qū)間的回歸方程、相關(guān)系數(shù)、兩組數(shù)據(jù)的均值比較結(jié)果。此項統(tǒng)計結(jié)果僅作為參考結(jié)果。①檢測的葡萄糖濃度范圍，建議參照ISO 15197的要求。②對照產(chǎn)品和申報產(chǎn)品的相關(guān)信息：型號、批號、溯源性、數(shù)量等。③制造商常設(shè)測量程序（實驗室參考測量程序）的相關(guān)信息：儀器及試劑的批號、型號溯源性等。④收集的樣本類型：采血部位、基質(zhì)、抗凝劑等。⑥非專業(yè)人員（用戶）的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。⑦非專業(yè)人員（用戶）人口統(tǒng)計學(xué)描述（年齡、性別、教育、種族等情況）。⑧血糖儀檢測的環(huán)境情況描述（溫度、濕度等）。申請人應(yīng)將的評價方法及評價結(jié)果在文件中描述清楚。如：采用兩臺血糖儀和兩個批號血糖試紙分別進(jìn)行評價。評價所采用的樣本是如何制備的，樣本基質(zhì)是否發(fā)生了改變，建議采用高值與低值樣本混合的方法制備樣本，每個樣本（至少6個濃度，且應(yīng)覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平）的標(biāo)準(zhǔn)血糖濃度值（參考值）是多少，標(biāo)準(zhǔn)血糖濃度值（參考值）是通過何種標(biāo)準(zhǔn)測量程序進(jìn)行確定的，建議采用參考方法確定標(biāo)準(zhǔn)血糖濃度值。然后每份樣本用血糖監(jiān)測系統(tǒng)測定兩次，計算平均值。以標(biāo)準(zhǔn)血糖濃度值（參考值）為X軸，以血糖監(jiān)測系統(tǒng)測定的均值為Y軸做圖，并進(jìn)行線性回歸分析：給出回歸方程，線性相關(guān)系數(shù)及相應(yīng)散點圖。給出具體的線性范圍或可報告范圍（檢測的高限及低限）。線性范圍的具體評價方法請參照《體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則》。產(chǎn)品的低及高檢測限為線性范圍/可報告范圍的上限及下限，應(yīng)對產(chǎn)品的檢測上限及下限進(jìn)行研究，給出當(dāng)檢測結(jié)果高于或低于何值時血糖儀只顯示“高”或“低”。此項研究可以與線性范圍/可報告范圍的研究同時進(jìn)行，研究后一并給出評價結(jié)果。申請人應(yīng)描述各種主要影響檢測過程的內(nèi)源性及外源性物質(zhì)對檢測的影響程度，及其允許的濃度范圍。建議檢測物質(zhì)應(yīng)包括：對乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、水楊酸、肌酐、尿酸等。制備上述物質(zhì)的儲存溶液對樣本進(jìn)行處理，得到不同濃度的樣本，然后與對照樣本進(jìn)行比較得出相對偏差，與可接受的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。如超出標(biāo)準(zhǔn)，則說明此濃度的干擾物質(zhì)對檢測可能會產(chǎn)生較大影響。申請人應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明確注明何種物質(zhì)或何種物質(zhì)在何種濃度會對檢測產(chǎn)生不利影響。 評價方法見附錄2。（2）可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對血糖檢測的影響進(jìn)行評價，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評價樣本的血糖濃度至少應(yīng)為高、中、低（包括醫(yī)學(xué)決定水平）三個水平。紅細(xì)胞壓積的變化可能對整個血糖監(jiān)測系統(tǒng)產(chǎn)生影響，因此要對不同壓積的全血樣本進(jìn)行相應(yīng)的研究，建議至少制備3個血糖濃度水平，每個水平7－9個不同壓積的靜脈血樣本進(jìn)行評價（制備程序應(yīng)規(guī)范）。評價后應(yīng)給出血糖監(jiān)測系統(tǒng)的允許壓積范圍，紅細(xì)胞壓積過大或者過小對于全血血糖的監(jiān)測均會產(chǎn)生一定的影響，因此應(yīng)評估血糖監(jiān)測系統(tǒng)受紅細(xì)胞壓積變化的影響程度。制備同一血糖濃度的不同紅細(xì)胞壓積水平的全血樣本，然后用血糖儀和實驗室參考方法分別檢測樣本，按下表計算偏差，一般相對于40％紅細(xì)胞壓積的偏差應(yīng)<10％。 | 血糖監(jiān)測系統(tǒng)檢測血糖值（檢測全血，給出血漿結(jié)果） | 制造商常設(shè)測量程序檢測血糖值【血漿（血清）結(jié)果】 | | |
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