再生醫(yī)學(xué)或?qū)⑾破稹暗谌吾t(yī)學(xué)革命”，盤點(diǎn)業(yè)內(nèi)重磅級(jí)研究成果
文章來(lái)源：賢集網(wǎng)發(fā)布日期：2022-07-27瀏覽次數(shù)：75 再生醫(yī)學(xué)是指利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法創(chuàng)造丟失或功能損害的組織和器官，使其具備正常組織和器官的機(jī)構(gòu)和功能。從廣義上來(lái)講，再生醫(yī)學(xué)原先指體內(nèi)組織再生的理論、技術(shù)和外科操作，也可以理解為通過(guò)研究機(jī)體的正常組織特征與功能、創(chuàng)傷修復(fù)與再生機(jī)制及干細(xì)胞分化機(jī)理，尋找有效的生物治療方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生，或構(gòu)建新的組織與器官以維持、修復(fù)、再生或改善損傷組織和器官功能。而從狹義上來(lái)講則是應(yīng)用生命科學(xué)、材料科學(xué)等學(xué)科的原理和方法，研究開(kāi)發(fā)用于替代、修復(fù)、重建或再生人體各種組織器官的理論和技術(shù)的新型學(xué)科和前沿交叉領(lǐng)域。近年來(lái)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究發(fā)展迅速；近日發(fā)表在Nature Medicine雜志上一篇研究論文中，來(lái)自加州大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員就通過(guò)研究成功引導(dǎo)干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元再生出了大鼠損傷皮質(zhì)脊髓束中失去的組織，從而對(duì)大鼠機(jī)體缺失組織產(chǎn)生了一定的功能效益。那么，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域到底一個(gè)什么樣的賽道？當(dāng)前，還有哪些重磅級(jí)研究成果？再生醫(yī)學(xué)或?qū)⑾破稹暗谌吾t(yī)學(xué)革命”在20世紀(jì)，疾病的治療和控制取得了許多進(jìn)展，但有兩個(gè)成果，即疫苗和抗生素對(duì)公共衛(wèi)生和預(yù)期壽命的影響具有里程碑意義。進(jìn)入21世紀(jì)，出現(xiàn)了第三個(gè)重大進(jìn)展——再生醫(yī)學(xué)。鑒于干細(xì)胞的治療可能性，研究人員和臨床醫(yī)生毫不猶豫地將其稱為第三次醫(yī)學(xué)革命，它們能夠在體內(nèi)分化和形成任何組織，并能夠分裂以產(chǎn)生更多的干細(xì)胞。因此，科學(xué)家認(rèn)為它是治療從糖尿病到阿爾茨海默病等多種細(xì)胞損傷疾病的理想來(lái)源。如果網(wǎng)球明星納達(dá)爾現(xiàn)在在球場(chǎng)上表現(xiàn)得像他20歲時(shí)一樣，那要?dú)w功于生長(zhǎng)因子治療，這是納達(dá)爾近年來(lái)采用的一種再生醫(yī)學(xué)療法，幫助解決他的膝蓋問(wèn)題、背傷問(wèn)題。世界各地的數(shù)十個(gè)醫(yī)療中心都采用這種方法，這是普遍的再生療法，也得到許多其他運(yùn)動(dòng)員的采用。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)帶給身體的磨損會(huì)加速關(guān)節(jié)的侵蝕，事實(shí)證明，生長(zhǎng)因子在改善關(guān)節(jié)狀況方面特別有效。生長(zhǎng)因子是從血漿中提取的蛋白質(zhì)，具有讓受損組織（韌帶、肌肉）再生的能力，因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)血管的生成以及細(xì)胞增殖和分化。結(jié)果是關(guān)節(jié)活動(dòng)的改善和疼痛的減輕，同時(shí)減少了炎癥。該療法早用于運(yùn)動(dòng)員，但現(xiàn)在已擴(kuò)展到骨關(guān)節(jié)炎患者，據(jù)西班牙風(fēng)濕病學(xué)會(huì)稱，西班牙將近30%的人口患有骨關(guān)節(jié)炎。再生醫(yī)學(xué)所依據(jù)的原理，即身體自我修復(fù)的潛力，在自然界也一樣存在。當(dāng)蜥蜴為逃離跟蹤它的捕食者而失去尾巴時(shí)，它的生命不會(huì)因?yàn)榻刂鎸?duì)任何危險(xiǎn)，它的身體有能力一個(gè)一個(gè)地制造丟失的闌尾組織、肌肉、神經(jīng)、血管，并在大約60天內(nèi)長(zhǎng)出一條新尾巴。那么認(rèn)為人體可以擁有類似的能力是癡心妄想嗎？一切跡象表明并不是。“當(dāng)心臟因心臟病發(fā)作而受損時(shí)，再生醫(yī)學(xué)力求通過(guò)增加、去除和恢復(fù)已停止工作的組織，修復(fù)受影響器官部分?！奔犹┝_尼亞生物工程研究所所長(zhǎng)何塞普·薩米鐵爾解釋說(shuō)。西班牙格雷戈里奧·馬拉尼翁醫(yī)院近年來(lái)使用干細(xì)胞進(jìn)行研究以解決心臟病發(fā)作或心力衰竭后心臟中發(fā)生的血液泵功能衰竭問(wèn)題。10%的70歲以上人口患有這種疾病，其特征是心臟器官逐漸衰弱，因此無(wú)法泵出足夠的血液以將其分配到全身，導(dǎo)致患者死亡，目前除了心臟移植外，沒(méi)有其他確定的治療方案。格雷戈里奧·馬拉尼翁醫(yī)院和世界其他醫(yī)院對(duì)患者進(jìn)行的試驗(yàn)帶來(lái)了好消息和壞消息。好消息是細(xì)胞管理是安全的，這非常重要；壞消息是對(duì)所尋求目標(biāo)的效果非常有限。在干細(xì)胞研究中，出現(xiàn)了一個(gè)明顯的悖論：它們的優(yōu)勢(shì)可以作為治療手段，但也會(huì)造成傷害或產(chǎn)生不了預(yù)期的效果。它的可塑性（也即它成為任何特化組織的能力），可以產(chǎn)生一種并非所尋求的細(xì)胞。另一方面，如果自我更新的能力失控，則可能導(dǎo)致腫瘤。在這種艱難的平衡中，科學(xué)家們開(kāi)始行動(dòng)。就心臟而言，所追求的目標(biāo)之一是修復(fù)導(dǎo)致猝死的電傳導(dǎo)變化。挑戰(zhàn)在于讓干細(xì)胞相互理解，以便它們?cè)诋a(chǎn)生電活動(dòng)時(shí)以同步方式收縮。但這是非常困難的事情，如果它們不這樣做，就會(huì)發(fā)生短路，進(jìn)而導(dǎo)致致命的心律失常。到目前為止，在心臟中使用干細(xì)胞已被證明是安全的，這是一個(gè)很大的進(jìn)步。與此同時(shí)，再生療法的發(fā)展與生物相容性新材料的出現(xiàn)和3D打印的發(fā)展齊頭并進(jìn)，已經(jīng)改變了工業(yè)制造和醫(yī)學(xué)。再生醫(yī)學(xué)新材料或?qū)⒓{入國(guó)家戰(zhàn)略再生醫(yī)學(xué)新材料的創(chuàng)新，可促進(jìn)人體組織和器官自源性原位修復(fù)與再生，是對(duì)慢性重大疾病、創(chuàng)傷導(dǎo)致器官受損或功能性器官衰竭等疾病的嶄新治療手段，對(duì)深入推進(jìn)健康中國(guó)行動(dòng)具有重要意義。但目前該領(lǐng)域創(chuàng)新能力仍相對(duì)較弱，臨床應(yīng)用和附加值低，發(fā)展較為緩慢。因此，建議將再生醫(yī)學(xué)新材料的創(chuàng)新發(fā)展納入國(guó)家戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)，加強(qiáng)對(duì)再生醫(yī)學(xué)新材料核心關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)的支持，加大科研投入和產(chǎn)業(yè)資金注入，充分發(fā)揮現(xiàn)有的國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)和作用，推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新方法、新產(chǎn)品和新技術(shù)的臨床評(píng)價(jià)及應(yīng)用，以激發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所、醫(yī)療企業(yè)的創(chuàng)新熱情，實(shí)現(xiàn)科技成果轉(zhuǎn)化，全面提升再生醫(yī)學(xué)新材料的競(jìng)爭(zhēng)力和創(chuàng)新能力，進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，為人民生命健康提供更好、更優(yōu)的預(yù)防和治療新技術(shù)、新產(chǎn)品。那么，目前，有哪些重磅級(jí)研究成果呢？重磅級(jí)研究成果盤點(diǎn)【1】再生醫(yī)學(xué)治療老年性視網(wǎng)膜退化性疾病的進(jìn)展老年性退化性黃斑病變（age-related macular degeneration，AMD）多發(fā)于五十歲以上人群，是全世界老年的主要致盲病種之一。據(jù)2010年統(tǒng)計(jì)，全球AMD病人超過(guò)二千三百多萬(wàn)。老年黃斑變性又可分為干性（Dry AMD）和濕性（Wet AMD）兩種，干性以沒(méi)有血管增生為特征，而濕性以明顯的眼底黃斑區(qū)血管增生為特征。干性老年黃斑變性幾乎沒(méi)有什么治療方法，而濕性老年黃斑病變主要是針對(duì)血管增生治療。針對(duì)血管增生，基因泰克的Ranibizumab（商品名：Lucentis）是爭(zhēng)對(duì)VEGFA的片段抗體，打一針一次二千美元，不過(guò)，許多地方繞過(guò)Ranibizumab，選用同是抗VEGF的Avastin（阿瓦斯?。?，一次只要五十美元?？梢?jiàn)上有政策下有對(duì)策，古今中外人皆有之，不外利益趨使。另外，還有激光療法也是針對(duì)血管增生。雖然有針對(duì)血管增生的對(duì)癥療法，但也是治標(biāo)不治本，因?yàn)辄S斑病變本身沒(méi)有改善。【2】再生醫(yī)學(xué)新進(jìn)展人類抗癌基因抑制斑馬魚(yú)組織再生再生醫(yī)學(xué)或許可以在未來(lái)某一天幫助醫(yī)生進(jìn)行先天性畸形的修復(fù)，幫助病人重新長(zhǎng)出受傷的手指，甚至是進(jìn)行心臟修復(fù)。但要實(shí)現(xiàn)這一切，就必須考慮如何攻破機(jī)體自身的抗癌保護(hù)系統(tǒng)。來(lái)自美國(guó)UCSF的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)人類基因可能是這一保護(hù)系統(tǒng)中一個(gè)重要部分，既能阻止癌癥發(fā)展又會(huì)阻斷健康組織的再生。在這項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊eLife上的研究中，Pomerantz以及他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新的證據(jù)表明哺乳動(dòng)物可能已經(jīng)放棄了肢體再生能力以換取一些重要的抗癌基因表達(dá)。對(duì)于生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，斑馬魚(yú)以及蠑螈的再生潛能能否代表哺乳動(dòng)物已經(jīng)喪失的古老能力，哺乳動(dòng)物是否將這種能力換取了一些重要的抗癌基因表達(dá)仍然是一個(gè)非常開(kāi)放的問(wèn)題。大部分腫瘤抑制基因都在抗癌過(guò)程以及發(fā)育過(guò)程中組織形成方面發(fā)揮重要作用，這些基因分布廣泛并且在許多物種中高度保守。但一些研究表明，Arf基因在鳥(niǎo)類以及哺乳動(dòng)物中出現(xiàn)，而在一些具有高度再生潛能的動(dòng)物的基因組中并不常見(jiàn)。【3】Cell Stem Cell：干細(xì)胞用于再生醫(yī)學(xué)可能是安全的劍橋大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)了迄今為止有力的證據(jù)，表明人類多能干細(xì)胞（human pluripotent stem cells）被移植入胚胎后將正常發(fā)育。這些研究結(jié)果2015年12月17日發(fā)表于《Cell Stem Cell》期刊，對(duì)再生醫(yī)學(xué)具有重要意義。用于再生醫(yī)學(xué)或生物醫(yī)學(xué)研究的人類多能干細(xì)胞主要有兩個(gè)來(lái)源：胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。人類多能干細(xì)胞被視為有希望被療法性用于再生醫(yī)學(xué)，治療影響各種器官和組織的毀滅性疾病，尤其是那些再生能力比較差，比如心臟、大腦和胰腺等臟器中的疾病。不過(guò)，有些科學(xué)家一直擔(dān)心這些細(xì)胞可能無(wú)法適當(dāng)?shù)厝谌肷眢w，因而不能按照要求增殖和分布，導(dǎo)致腫瘤。的這項(xiàng)研究表明，這種情況不會(huì)發(fā)生，這些干細(xì)胞在被適當(dāng)?shù)匾浦矔r(shí)，用于再生醫(yī)學(xué)可能是安全的。【4】組織修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)：再造人類健康隨著再生醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，組織修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)將在傳統(tǒng)治療技術(shù)方法不斷完善的基礎(chǔ)上，展現(xiàn)分子、細(xì)胞、組織和器官不同層次生物高科技修復(fù)工程的劃時(shí)代醫(yī)療水準(zhǔn)，造福無(wú)數(shù)需要幫助的病人。韓忠朝：法國(guó)技術(shù)科學(xué)院院士、法國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、中國(guó)國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任時(shí)至今日，人類的健康問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注。一方面，人類的壽命在不斷延長(zhǎng)；另一方面，因?yàn)榉N種意外因素，人類生病、受傷的幾率越來(lái)越大，皮膚、器官、骨骼等人體組織都很容易受傷。正因如此，關(guān)于組織修復(fù)與再生的醫(yī)學(xué)研究，目前是國(guó)內(nèi)外生命科學(xué)界研究的熱點(diǎn)。但同時(shí)，國(guó)外并沒(méi)有對(duì)組織修復(fù)與再生這一新興的學(xué)科進(jìn)行系統(tǒng)、全面的梳理與盤點(diǎn)。目前，隨著中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織修復(fù)與再生分會(huì)的成立，中國(guó)的組織修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)，迎來(lái)了全新的發(fā)展機(jī)遇。【5】Nat Med：再生醫(yī)學(xué)的未來(lái)如果想要再生醫(yī)學(xué)成為現(xiàn)實(shí)，那么研究工作現(xiàn)在就必須專注于干細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化所需的環(huán)境。在一項(xiàng)發(fā)表在Nature Medicine雜志上的綜述中，主要作者澳大利亞再生醫(yī)學(xué)研究所（ARMI）研究人員Nadia Rosenthal和愛(ài)丁堡大學(xué)MRC再生醫(yī)學(xué)中心Stuart Forbes教授比喻再生醫(yī)學(xué)就像播種種子，需要在健康的土壤中，干細(xì)胞才能發(fā)揮治療作用，身體受損組織是土壤，首先是這個(gè)組織必須準(zhǔn)備好迎接干細(xì)胞種子。Rosenthal教授說(shuō)：現(xiàn)在研究主要集中在身體應(yīng)對(duì)組織損傷的免疫應(yīng)答，雖然擾動(dòng)的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致有害的炎癥和瘢痕形成，但免疫系統(tǒng)還控制炎癥，影響干細(xì)胞，刺激基質(zhì)微環(huán)境以制備這種土壤。我們?cè)诟叨仍偕鷦?dòng)物如魚(yú)和蠑螈，以及哺乳動(dòng)物胚胎的受傷組織中，看到截然不同的免疫特征。免疫應(yīng)答的平衡是必要的，允許進(jìn)行再生療法，可以滿足再在的組織或細(xì)胞在成人組織中充分發(fā)揮其潛力。【6】Nano Lett：新型“納米補(bǔ)丁”或可促進(jìn)干細(xì)胞增殖分化助力再生醫(yī)學(xué)研究近日，來(lái)自倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院（Queen Mary University of London）的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)控制干細(xì)胞定殖生長(zhǎng)的材料的特性來(lái)對(duì)干細(xì)胞的行為進(jìn)行特定修飾，這對(duì)于開(kāi)發(fā)新型再生醫(yī)療以及組織工程學(xué)技術(shù)提供了一定的希望，相關(guān)研究成果刊登于國(guó)際雜志Nano Letters上。干細(xì)胞非常特殊，因?yàn)槠鋵?duì)于我們機(jī)體器官和組織正常功能的發(fā)揮非常必要；此前研究揭示干細(xì)胞可以在堅(jiān)硬的表面上生長(zhǎng)增殖，但是并不能進(jìn)行分化，分化就是干細(xì)胞可以形成在機(jī)體中履行不同職能的組織細(xì)胞；相比之下干細(xì)胞在叫柔軟表面上就可以進(jìn)行增殖分化。這項(xiàng)研究中研究者利用一種名為“納米補(bǔ)丁”的小型補(bǔ)丁材料，就可以改變干細(xì)胞生長(zhǎng)附著的表面，模擬柔軟材料的特性形成利于干細(xì)胞分化的表面。研究者Julien Gautrot教授表示，通過(guò)在納米尺度改變干細(xì)胞生長(zhǎng)附著的表面，我們就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)干細(xì)胞形成的改變。【7】Cell：挑戰(zhàn)120年再生醫(yī)學(xué)教條人們普遍認(rèn)為，出生后不久哺乳動(dòng)物中的心肌細(xì)胞就停止了增殖，限制了損傷后心臟的自我修復(fù)能力。現(xiàn)在，來(lái)自埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員在《細(xì)胞》（Cell）雜志上報(bào)告稱，在青春期前小鼠中的心肌細(xì)胞經(jīng)歷了短暫的爆發(fā)性增殖，數(shù)量上增加了40%，使得心臟能夠滿足快速生長(zhǎng)期機(jī)體的循環(huán)需求。這些研究結(jié)果表明，甲狀腺激素治療可以刺激這一過(guò)程，提高心臟病患者的心臟再生能力。論文作者、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ahsan Husain說(shuō)：“我們不僅挑戰(zhàn)了120年的舊教條，證實(shí)了心肌細(xì)胞能夠在青春期前早期大量增殖，我們還鑒別出了一些能夠促進(jìn)這一過(guò)程的內(nèi)分泌和局部生長(zhǎng)因子。在未來(lái)，無(wú)需向心臟提供干細(xì)胞，通過(guò)直接激活心肌細(xì)胞增殖有可能在兒童中實(shí)現(xiàn)心臟再生治療?！?/span>
【8】PNAS：新型干細(xì)胞微環(huán)境加速干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)療法研究
近日，來(lái)自諾丁漢大學(xué)的研究人員通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種新型物質(zhì)，其可以簡(jiǎn)化當(dāng)前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的干細(xì)胞療法的操作，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志PNAS上。
由于干細(xì)胞具有修復(fù)人類機(jī)體組織的潛能，以及其在許多慢性疾病和年齡相關(guān)的疾病過(guò)程中可以維持器官的功能，因此細(xì)胞療法成為近年來(lái)發(fā)展非?？焖俣爷熜Х浅？煽康囊环N治療人類頑疾的療法。但是將當(dāng)前成功的研究轉(zhuǎn)化成為實(shí)際的產(chǎn)物和療法時(shí)卻存在一個(gè)很大的問(wèn)題，就是如何讓特殊的復(fù)雜活性物質(zhì)進(jìn)行大批量生產(chǎn)？
【9】TEPCM：并不是所有干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都具有相同效用
近日，來(lái)自格拉納達(dá)大學(xué)和埃納雷斯堡大學(xué)的研究者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的離體干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和組織工程學(xué)領(lǐng)域都具有相同的功效，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Tissue Engineering Part C：Methods上。研究報(bào)告中，研究者報(bào)告說(shuō)，僅僅有一系列特殊的臍帶血干細(xì)胞（CB-SC）可以用于進(jìn)行治療學(xué)研究以達(dá)到其目的。
如今，臍帶血干細(xì)胞（cord blood stem cells，CB-SC）對(duì)于再生醫(yī)學(xué)以及組織工程學(xué)來(lái)說(shuō)非常重要。稱為臍帶膠樣組織干細(xì)胞（HWJSC）的臍帶血管細(xì)胞尤其讓研究者著迷，研究者可以經(jīng)常使用這些干細(xì)胞進(jìn)行再生醫(yī)學(xué)研究，當(dāng)然這取決于這些干細(xì)胞的可獲得性以及其具有分化成為不同類型組織、并且調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)的功能。
【10】J Cell Sci：雷帕霉素靶蛋白在癌癥及再生醫(yī)學(xué)中的重要作用
近日，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)的研究者表示，眾所周知，扁蟲(chóng)有再生細(xì)胞的能力可以為我們治療癌癥以及再生醫(yī)學(xué)如何更好地對(duì)疾病打靶提供很多理論依據(jù)，刊登在雜志Journal of Cell Science上的文章中，研究者指出了一種在人類和其它哺乳動(dòng)物中所發(fā)現(xiàn)的一種由雷帕霉素靶蛋白質(zhì)（TOR）所介導(dǎo)的信號(hào)通路，這種信號(hào)分子對(duì)于渦蟲(chóng)特有的組織再生至關(guān)重要，使該蛋白失活可以阻止渦蟲(chóng)再生，因此這就給我們了一個(gè)啟示，如果在人類細(xì)胞中破壞此蛋白，便可以阻止癌細(xì)胞的增殖。
研究者Oviedo表示，這將給我們提供了一個(gè)模型，我們可以利用操作這個(gè)信號(hào)分子通路來(lái)學(xué)習(xí)干細(xì)胞的某些行為，另外研究者所發(fā)現(xiàn)的TOR蛋白（雷帕霉素靶蛋白）在癌癥、衰老以及疾病惡化等疾病中扮演著重要的角色，但是具體作用機(jī)制并不清楚。Oviedo博士的實(shí)驗(yàn)室準(zhǔn)備用渦蟲(chóng)（planaria）來(lái)研究解決相關(guān)問(wèn)題，由于長(zhǎng)時(shí)間科學(xué)界覺(jué)得渦蟲(chóng)并沒(méi)有太高的科研價(jià)值，但是現(xiàn)在渦蟲(chóng)這種扁形蟲(chóng)卻在理解干細(xì)胞的角色上至關(guān)重要，渦蟲(chóng)有自我組織修復(fù)的能力，這種能力卻是空前的，而且這種修復(fù)可以幫助抵御癌癥和退行性疾病，基于以上理論只是，研究者們破壞了渦蟲(chóng)中的TOR蛋白，并且將渦蟲(chóng)部分截肢，典型的情況下，渦蟲(chóng)可以進(jìn)行自我修復(fù)。
