新研究揭示阿爾茨海默病和進(jìn)行性核上性麻痹的多個(gè)新風(fēng)險(xiǎn)基因

這項(xiàng)新的研究還提出了一種修訂后的新模型，顯示常見(jiàn)的基因變異雖然單獨(dú)對(duì)疾病的影響很小，但一起可能通過(guò)破壞整個(gè)基因組的特定轉(zhuǎn)錄程序而提高疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 

通常情況下，科學(xué)家們憑借全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）調(diào)查一大群人的基因組，以確定增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。這是通過(guò)測(cè)試與疾病相關(guān)的染色體或基因座上的標(biāo)記來(lái)完成的。每個(gè)基因座平均有幾十個(gè)--有時(shí)是幾百個(gè)或幾千個(gè)---共同的遺傳標(biāo)記，這些標(biāo)記是共同遺傳的，與疾病有關(guān)，這就使得人們很難確定哪些是真正導(dǎo)致疾病的功能性變異。 

確定因果變異及其影響的基因是現(xiàn)代遺傳學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。這項(xiàng)新的研究為解決這一問(wèn)題提供了一個(gè)有效的路線圖。 在這項(xiàng)新的研究中，這些作者進(jìn)行了已知早用來(lái)研究神經(jīng)退行性疾病的高通量測(cè)試方法之一。他們進(jìn)行了大規(guī)模并行報(bào)告基因檢測(cè)（massively parallel reporter assay, MPRA），同時(shí)測(cè)試了與阿爾茨海默病相關(guān)的25個(gè)位點(diǎn)和與PSP相關(guān)的9個(gè)位點(diǎn)的5706個(gè)基因變異。

PSP是一種比阿爾茨海默病更罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但有類似的病理特征。 從這種測(cè)試中，這些作者以很高的信心確定了320個(gè)功能性的基因變異。為了驗(yàn)證這一結(jié)果，他們?cè)诙喾N細(xì)胞類型中對(duì)這些高可信的基因變異中的42個(gè)進(jìn)行了匯集CRISPR篩選（pooled CRISPR screen）。 

 他們的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)表明可能存在幾個(gè)新的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因，包括C4A、PVRL2和APOC1，以及其他新的PSP風(fēng)險(xiǎn)基因（PLEKHM1和KANSL1）。他們還能夠驗(yàn)證幾個(gè)以前確定的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)。Geschwind說(shuō)，下一步將是研究這些新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)基因如何在細(xì)胞和模型系統(tǒng)中相互作用。

Geschwind說(shuō)，這項(xiàng)新的研究提供了原則性的證明，即高通量測(cè)試可以為進(jìn)一步的研究提供一個(gè)“非常有效”的路線圖，但他強(qiáng)調(diào)，這些方法必須深思熟慮地與更有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)相搭配，就像在這項(xiàng)新的研究中那樣。他說(shuō)，“這一成功并不意味著我們可以放棄在模型系統(tǒng)中研究單個(gè)基因的那種詳細(xì)、謹(jǐn)慎的實(shí)驗(yàn)。這只是全基因組關(guān)聯(lián)研究和理解疾病機(jī)制之間的關(guān)鍵一步?！?nbsp;

論文第一作者Yonatan Cooper說(shuō)，這些作者對(duì)多種方法的組合使用使他們對(duì)自己的發(fā)現(xiàn)更有信心，同時(shí)它也突出了解釋人類基因變異所面臨的內(nèi)在挑戰(zhàn)。Cooper說(shuō)，“我們相信，多種方法的組合使用對(duì)于未來(lái)在研究和臨床領(lǐng)域注釋疾病相關(guān)變異的工作至關(guān)重要?！?這些作者還能夠在PSP中揭示了至少一種機(jī)制，即與該疾病相關(guān)的多個(gè)基因座協(xié)同破壞了一組核心的轉(zhuǎn)錄因子。

Geschwind說(shuō)，這表明位于整個(gè)基因組的共同基因變異正在影響特定細(xì)胞類型中的特定調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。他說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)確定了新的潛在藥物靶標(biāo)，并表明靶向一個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)而不是靶向一個(gè)基因可能是一種有效的方法。 Geschwind說(shuō)，“我們正在進(jìn)入一個(gè)新的治療階段---開始有理由考慮靶向整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)?！?nbsp;