揭示阿爾茨海默病基因APOE4是如何破壞大腦的，并找到潛在療法

阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進行性認知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著人類平均壽命的增長，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升。

中國老齡協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上老年人中阿爾茲海默病患者約有1507萬，對家庭、社會造成巨大負擔。遺憾的是，盡管科學界在老年癡呆癥上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預防或阿爾茨海默病。

構(gòu)建了阿爾茨海默病強的遺傳風險因子——APOE4 在衰老人類大腦中的轉(zhuǎn)錄作用的單細胞圖譜，并建立了APOE4、膽固醇、髓鞘形成和記憶之間的功能聯(lián)系，為阿爾茨海默病的治療提供了機會。

遺傳變異是阿爾茨海默病主要的危險因素，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明，APOE4是阿爾茨海默病強的遺傳風險因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風險將增加3倍，當兩個拷貝都是APOE4時，患病風險將提高8-12倍。

多項研究發(fā)現(xiàn)，APOE4與β-淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過度磷酸化和聚集、認知能力下降加速相關(guān)。然而，APOE4介導這些效應的機制還不完全清楚。因此，闡明APOE4誘發(fā)阿爾茲海默病的分子機制和細胞途徑，對預防和阿爾茲海默病十分重要。

APOE是一種脂質(zhì)和膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，APOE4是其中一種等位基因形式，它改變了脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域的可及性，從而干擾了膽固醇和脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運能力。為了更全面地了解APOE4對人腦的影響，研究團隊首先對32名死者的前額葉皮層（大腦的認知中心）組織進行了單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序（snRNA-seq）。

細胞類型特異性APOE4相關(guān)通路的改變 這些死者可分為兩類——APOE4等位基因攜帶者與非攜帶者。分析結(jié)果表明，APOE4與人類大腦所有類型的細胞廣泛的基因表達變化有關(guān)，且改變了與膽固醇穩(wěn)態(tài)和轉(zhuǎn)運相關(guān)的信號通路。

不僅如此，研究團隊還通過對死后人腦、誘導多能干細胞 （iPS） 來源細胞和靶向替代小鼠的組織學和脂質(zhì)組學分析進一步佐證。他們發(fā)現(xiàn)，具有APOE4的細胞傾向于將膽固醇囤積在內(nèi)部細胞器內(nèi)，它們排出相對較少量的膽固醇，這使得他們不太容易形成髓鞘。 這些研究結(jié)果表明：1）APOE4改變了人和小鼠少突膠質(zhì)細胞中膽固醇的生物合成、運輸和定位，導致膽固醇異常沉積；2）APOE4與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和髓鞘形成減少有關(guān)。

那么，如果我們能消除APOE4對膽固醇轉(zhuǎn)運的影響，是否就能其誘發(fā)的阿爾茲海默病呢？ 基于此，研究團隊使用藥物環(huán)糊精處理攜帶APOE4的細胞，環(huán)糊精可以促進膽固醇的去除，這有助于恢復髓鞘的形成。他們還發(fā)現(xiàn)，在含有兩個APOE4拷貝的小鼠中，環(huán)糊精能將膽固醇排出大腦，改善膽固醇向髓鞘的轉(zhuǎn)運，并提高小鼠的認知能力。

值得注意的是，小鼠實驗結(jié)果與一名阿爾茨海默病患者的經(jīng)歷相吻合。該患者在一項試驗中服用了類似的環(huán)糊精制劑，在18個月的治療中，患者的認知功能保持穩(wěn)定。然而，環(huán)糊精可能不是糾正大腦脂質(zhì)失衡的理想藥物，它只是簡單地消耗了細胞中的膽固醇，其安全性和有效性仍是未知的。

總而言之，這項發(fā)表在 Nature 的研究表明，APOE4通過影響神經(jīng)元的膽固醇轉(zhuǎn)運來減少髓鞘的形成，從而誘發(fā)阿爾茨海默病。這些發(fā)現(xiàn)表明膽固醇失調(diào)可能是阿爾茨海默病發(fā)病的重要原因，為阿爾茨海默病的治療提供了新的途徑。