胡建達(dá)教授：成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的診療進(jìn)展 | 2022中國(guó)血液病大會(huì)

成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adult T cell leukemia-lymphoma, ATL)與人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)的感染直接相關(guān)，是成人少見(jiàn)的特殊類型T細(xì)胞腫瘤，其病變主要累及外周血淋巴細(xì)胞，亦可侵及骨髓。2022年中國(guó)血液病大會(huì)上，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院胡建達(dá)教授以“成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的診療進(jìn)展”為題，從疾病特征和診治進(jìn)展兩方面進(jìn)行了講解。

ATL的疾病特征和流行病學(xué)

HTLV是早發(fā)現(xiàn)的一種人類逆轉(zhuǎn)錄病毒，依據(jù)基因組和血清學(xué)分為1型和2型。人類免疫缺陷病毒（HIV）也屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，宿主細(xì)胞也以T細(xì)胞為主。HTLV和HIV的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但細(xì)胞免疫功能低下時(shí)，可并發(fā)存在。全球范圍內(nèi)，HTLV流行于日本的西南部、非洲的中部、美洲的加勒比海地區(qū)；中國(guó)范圍內(nèi)，HTLV的感染集中于沿海地區(qū)，如福建省。既往研究表明，人類感染HTLV-I后，能保持免疫系統(tǒng)耐受，終身持續(xù)感染。

對(duì)于HTLV-I感染所引起的疾病，其特異性炎癥能夠?qū)е轮袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的鄰近神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致脊髓病/熱帶痙攣性輕癱（HAM/TSP）；此外，HTLV-I的tax基因可誘發(fā)細(xì)胞癌變，HBZ蛋白可維持癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤，發(fā)生率為5%，潛伏期可達(dá)15-30年。HTLV主要傳播途徑和HIV類似，以血液傳播、性傳播和母嬰傳播為主。2021年Retrovirology雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，全國(guó)無(wú)償獻(xiàn)血者中的HTLV-I攜帶者主要集中于福建??；此外，輸血感染HTLV-I與HAM發(fā)病密切相關(guān)，器官移植感染HTLV-I的ATL發(fā)病率高于HAM/TSP。

胡建達(dá)教授總結(jié)道，HTLV-I的感染對(duì)人體有很大隱患，美國(guó)器官移植學(xué)會(huì)已建議移植前的供受者常規(guī)篩查HTLV，國(guó)內(nèi)也將HTLV的抗體檢測(cè)列入了無(wú)償獻(xiàn)血的常規(guī)篩查中。

ATL的診斷與治療

2021年Blood雜志的一項(xiàng)研究將ATL分為冒煙型、慢性型、急性型、淋巴瘤型。對(duì)于ATL的臨床特征，臨床上ATL以急性型和淋巴瘤型多見(jiàn)，常伴有高鈣血癥和骨髓、脾的浸潤(rùn)。目前，ATL的國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)具體為：發(fā)病于成年，具有白血病臨床表現(xiàn)，有淺表淋巴結(jié)腫大，無(wú)縱膈或胸腺腫瘤；實(shí)驗(yàn)室檢查有外周血白細(xì)胞增高，多形核淋巴細(xì)胞占10%以上，且屬T細(xì)胞型，有成熟T細(xì)胞的表面標(biāo)志；血清抗HTLV-I抗體陽(yáng)性。胡建達(dá)教授表示，HTLV-I的感染證據(jù)是ATL診斷的關(guān)鍵，HTLV-I前病毒基因—pol和tax基因的檢測(cè)有助于確診ATL。

對(duì)于ATL的治療，2010年Journal of Oncology雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，與慢性型和冒煙型相比，急性型和淋巴瘤型ATL的預(yù)后很差，中位總生存期（OS）分別為13個(gè)月和6個(gè)月，5年OS率分別為16%和15%；而且無(wú)論是化療還是抗病毒治療，在急性型和淋巴瘤型ATL患者中的療效均不佳。胡建達(dá)教授表示，ATL患者整體預(yù)后不佳，既往研究表明，達(dá)到CR的ATL患者接受異基因造血干細(xì)胞移植和供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）后3年OS率可達(dá)73.3%，3年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）可達(dá)66.7%。

對(duì)于ATL的治療探索，2015年ASH大會(huì)公布的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，靶向EZH1/2能夠選擇性清除HTLV-I感染的細(xì)胞；2020年Blood雜志的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，去甲基化藥物OR-2100和地西他濱也能夠有效清除ATL細(xì)胞；2019年Blood雜志以及2021年International Immunopharmacology雜志的基礎(chǔ)研究表明，PD-1和PDL-1抑制劑會(huì)促進(jìn)ATL細(xì)胞的擴(kuò)增，潛在機(jī)制可能為：上調(diào)免疫檢查點(diǎn)，降低了免疫耐受基因的表達(dá)，改變了ATL促進(jìn)因子的表達(dá)。胡建達(dá)教授表示，從HTLV-I感染至ATL發(fā)生，該過(guò)程的機(jī)制是復(fù)雜的，目前還需要從更多的角度對(duì)其進(jìn)行研究。

對(duì)于復(fù)發(fā)難治ATL治療的探索也有很多，例如靶向CCR4的人源化去巖藻糖基化單克隆抗體mogamulizumab、靶向CD25的人源化單克隆抗體達(dá)克珠單抗、抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體、抗KIR3DL2抗體、阿侖單抗、抗CD30抗體偶聯(lián)藥物維布妥昔單抗等單克隆抗體療法，抗ATL疫苗，以及EZH抑制劑、HDAC抑制劑、去甲基化藥物等針對(duì)ATL的表觀遺傳療法。

小結(jié)

胡建達(dá)教授總結(jié)道，ATL的侵襲性較強(qiáng)，與HTLV-I的感染相關(guān)，且呈地域分布。臨床實(shí)踐中T細(xì)胞淋巴瘤/白血病患者如果伴有高鈣血癥，應(yīng)警惕ATL的可能。此外，HTLV-I的感染是ATL確診的主要依據(jù)。目前ATL患者整體療效不佳，異基因造血干細(xì)胞移植有望改善此類患者的遠(yuǎn)期生存。