發(fā)現(xiàn)組蛋白硫酸化修飾新類型并揭示其功能機(jī)制

酪氨酸硫酸化是哺乳動(dòng)物中常見(jiàn)的翻譯后修飾。迄今為止，它被認(rèn)為僅限于分泌蛋白和跨膜蛋白，但對(duì)核蛋白上的酪氨酸硫酸化知之甚少。

該研究揭示了硫酸轉(zhuǎn)移酶SULT1B1用PAPS為底物直接催化組蛋白H3Y99位點(diǎn)的硫酸化修飾（H3Y99sulf），闡明了H3Y99sulf通過(guò)招募PRMT1并調(diào)控組蛋白H4R3me2a和基因轉(zhuǎn)錄的功能機(jī)制。

總之，該研究拓展了真核生物組蛋白修飾圖譜，進(jìn)一步豐富了不同組蛋白修飾類型之間通過(guò)互作調(diào)控遺傳信息表達(dá)的功能網(wǎng)絡(luò)，為研究細(xì)胞核內(nèi)其它蛋白質(zhì)的硫酸化修飾提供了重要參考。

組蛋白通過(guò)翻譯后修飾(PTMs)進(jìn)行動(dòng)態(tài)修飾，PTMs協(xié)同調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。組蛋白PTMs可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)、DNA損傷修復(fù)、DNA復(fù)制和高階染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這些在調(diào)節(jié)生物過(guò)程(如細(xì)胞分化和有機(jī)體發(fā)育)中起核心作用。組蛋白PTMs的異常調(diào)節(jié)有助于疾病，如癌癥。磷酸化經(jīng)常在組蛋白中的酪氨酸殘基上被發(fā)現(xiàn)，并在調(diào)節(jié)染色質(zhì)功能中發(fā)揮重要作用。除磷酸化外，酪氨酸硫酸化(Ysulf)是另一種常見(jiàn)的PTM，據(jù)估計(jì)在7%的哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)上發(fā)生。由于在目前的報(bào)告中，只有分泌和跨膜蛋白被確認(rèn)具有Ysulf，幾十年來(lái)，Ysulf一直被認(rèn)為是細(xì)胞外和溶酶體蛋白的特征性修飾，這些蛋白在高爾基網(wǎng)絡(luò)中被修飾。此外，致病生物及其載體是哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生和引入硫酸化蛋白的替代來(lái)源，以促進(jìn)宿主的致病過(guò)程。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了工程系統(tǒng)，用于在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中精確地生成酪氨酸硫酸化蛋白質(zhì)，這為探索硫酸化蛋白質(zhì)在哺乳動(dòng)物中的作用提供了巨大的機(jī)會(huì)。

該研究報(bào)道了SULT1B1是一種組蛋白磺基轉(zhuǎn)移酶，它可以硫酸化細(xì)胞質(zhì)中新生組蛋白H3的酪氨酸99殘基。硫酸化組蛋白H3可轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，主要沉積在染色質(zhì)中基因的啟動(dòng)子區(qū)。雖然H3Y99殘基埋藏在四聚體核小體內(nèi)，但動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的亞核小體結(jié)構(gòu)為染色質(zhì)-H3Y9sulf提供了被PRMT1識(shí)別和結(jié)合的機(jī)會(huì)，PRMT1將H4R3me2a沉積在染色質(zhì)中。H3Y99sulf的破壞降低了PRMT1與染色質(zhì)的結(jié)合、H4R3me2a水平和基因轉(zhuǎn)錄。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了H3Y99硫酸化及其與H4R3me2a相互作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制?？傊?，工作拓展了真核生物組蛋白修飾圖譜，進(jìn)一步豐富了不同組蛋白修飾類型之間通過(guò)互作調(diào)控遺傳信息表達(dá)的功能網(wǎng)絡(luò)，為研究細(xì)胞核內(nèi)其它蛋白質(zhì)的硫酸化修飾提供了重要參考。