去泛素化酶JOSD2保護(hù)心肌肥厚及心力衰竭新機(jī)制

心肌肥厚是伴隨心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要病理生理過(guò)程。盡管目前的規(guī)范化藥物治療及器械輔助治療改善了心力衰竭患者的臨床癥狀，但其遠(yuǎn)期的心力衰竭再住院率和心血管死亡發(fā)生率仍處于較高水平。心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，再生能力差，因而維持心肌細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵蛋白的穩(wěn)定性對(duì)保護(hù)心肌細(xì)胞功能至關(guān)重要。從細(xì)胞內(nèi)調(diào)控心肌細(xì)胞生理病理功能的關(guān)鍵蛋白入手，有望挖掘治療心肌肥厚的新機(jī)制和新靶點(diǎn)具有重要的理論和轉(zhuǎn)化意義。

去泛素化酶（DUBs）可水解底物上的泛素分子來(lái)調(diào)控蛋白穩(wěn)態(tài)。MJDs是DUBs中小的亞家族，具有高度保守和真核廣泛分布的特征。揭示了MJDs去泛素化酶家族成員JOSD2調(diào)控心肌肥厚的作用、底物蛋白及分子機(jī)制。

課題組首先鑒定出MJDs家族成員JOSD2成員是調(diào)控心肌肥厚的潛在候選蛋白；隨后在體內(nèi)水平，利用兩種小鼠模型（TAC及Ang II）及蛋白功能缺失和獲得技術(shù)（基因敲除及AAV9心肌特異性過(guò)表達(dá)），明確了JOSD2對(duì)小鼠心肌肥厚及心力衰竭的保護(hù)作用。利用多組學(xué)聯(lián)合分析（泛素修飾組學(xué)、蛋白組學(xué)及蛋白互作組學(xué)），我們鑒定出SERCA2a（一種調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣離子再吸收的ATP泵）是心肌細(xì)胞JOSD2的關(guān)鍵底物并參與介導(dǎo)心肌肥厚。在機(jī)制上，JOSD2介導(dǎo)SERCA2a去泛素化，隨后增強(qiáng)SERCA2a的蛋白穩(wěn)定性。隨后，通過(guò)調(diào)控SERCA2a，JOSD2參與介導(dǎo)心肌細(xì)胞的Ca2+handling過(guò)程。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了JOSD2作為肥厚性心肌病保護(hù)性治療靶點(diǎn)的前景，并為SERCA2a靶向治療提供了新的策略。