發(fā)現(xiàn)抗肝癌藥物治療新靶點

研究背景

肝癌（liver cancer）是死亡率僅次于胃癌、食道癌的第三大常見惡性腫瘤，初期癥狀并不明顯，晚期主要表現(xiàn)為肝痛、乏力、消瘦、黃疸、腹水等癥狀。臨床上一般采取西醫(yī)的手術(shù)、放化療與中藥結(jié)合療法，但晚期患者因癌細胞擴散而治率較低。

研究過程

研究人員首先分析了中國人群Kindlin-1基因外顯子7 (C>T, rs202037230)、外顯子11 (C>T, rs2232074)和外顯子3 (A>G, rs16991866)的等位基因頻率，并與已報道的高加索和非洲人群進行了比較。 隨后，研究人員分析了中國人群外顯子11 (C>T, rs777658527)、外顯子7 (G>A, rs2357947)和外顯子4 (T>A/T>C/T>G, rs62003529)三個功能性SNP的Kindlin-2基因等位基因頻率，并與已報道的高加索和非洲人群進行了比較。

之后，研究人員比較了中國健康受試者和肝癌患者的臨床特征，并對肝癌患者的血清AFP水平進行了Kindlins基因分型分層分析。研究人員進一步比較了健康受試者和肝癌患者在TSS上游CpG位點的甲基化水平。然后, 研究人員將DNA甲基化檢測擴展到整個基因組, 以比較健康受試者和肝癌患者的基因分型。

研究結(jié)果

結(jié)果表明，中國人rs2232074中Kindlin-1、rs2357947中C T和Kindlin-2的等位基因頻率與白種人和非洲人群有差異（均p<0.01）。這些結(jié)果支持了肝癌流行病學(xué)發(fā)病率存在種族和地理差異的觀點。然而，在中國健康受試者和肝癌患者之間，Kindlin-1和Kindlin-2基因的分布頻率沒有差異，這表明在相同的遺傳背景人群中，遺傳因素可能不參與肝癌的發(fā)生。

CpG基因座的數(shù)量密集分布在TSS±540 bp的Kindlin-1基因范圍內(nèi)，分別為6（-540 bp）和31（+540 bp）。如圖2D所示，CpG位點的數(shù)量密集分布在TSS±540 bp的Kindlin-2基因范圍內(nèi)。這些結(jié)果表明，這兩個基因的TSS附近密集存在CpG位點，可能為DNA化學(xué)修飾調(diào)節(jié)基因表達提供了基礎(chǔ)。

結(jié)果還表明，Kindlin-2基因啟動子區(qū)甲基化程度可能不參與肝癌的發(fā)生和發(fā)展。

另外，在Kindlin-1基因的三個功能性SNP中，包括外顯子7（C>T，rs202037230），外顯子11（C>T，rs2232074）和外顯子3（A>G，rs16991866），肝癌患者野生型純合基因型的DNA甲基化水平高于健康受試者（p<0.01），在肝癌患者中未觀察到Kindlin-1基因型對DNA甲基化的影響。同樣，盡管患者之間沒有差異，但肝癌患者的Kindlin-2基因（包括外顯子11（C>T，rs777658527），外顯子7（G>A，rs2357947）和外顯子4（T>A/T>C/T>G，rs62003529））的DNA甲基化水平高于健康受試者（p<0.01）。當(dāng)前結(jié)果顯示，男性（n=116）的DNA甲基化水平高于女性（n=15，p<0.05），這與男性肝癌患者人數(shù)較多（總n=131）一致。這些結(jié)果表明，由Kindlins的DNA甲基化引起的表觀遺傳修飾與肝癌發(fā)生有關(guān)。

研究結(jié)論

綜上所述，在相同遺傳背景的中國人群中，Kindlins的表觀遺傳修飾可能參與了肝癌的發(fā)生，而非遺傳因素。因此，調(diào)節(jié)Kindlins的DNA甲基化水平或是抗肝癌藥物治療的潛在靶點。