追蹤神經(jīng)精神疾病的細胞和遺傳根源

一項針對近 400 個人腦的新研究將遺傳變異與基因和細胞類型聯(lián)系起來，這可能有助于實現(xiàn)神經(jīng)精神疾病的精醫(yī)療。

一項新的分析揭示了關(guān)于腦細胞中基因變異的詳細信息，這可能為精神分裂癥和阿爾茨海默病等疾病的靶向治療開辟新的途徑。

這項發(fā)現(xiàn)于近日在《科學》（Science）雜志上發(fā)表[1]，是多機構(gòu)合作項目 PsychENCODE 的成果。該項目由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于 2015 年發(fā)起，旨在探索基因組對神經(jīng)精神疾病的影響。耶魯醫(yī)學院（Yale School of Medicine）生物醫(yī)學信息學教授、新研究的主要作者 Mark Gerstein 表示，先前的研究已經(jīng)確立了人的基因與其患神經(jīng)精神疾病的可能性之間的緊密聯(lián)系。

“對于腦部疾病而言，基因與疾病易感性的相關(guān)性遠高于癌癥或心臟病，” Gerstein 說，“如果你的父母患有精神分裂癥，你患上這種疾病的幾率遠比你父母患有心臟病而你患上心臟病的幾率要大。這些與大腦相關(guān)的疾病有很大的遺傳性。”

然而，尚不清楚的是這種基因變異如何導致疾病。

“我們想要了解其中的機制，” Gerstein 說，“這種基因變異在大腦中是如何起作用的？”

為了進行這項新研究，研究人員著手更深入地了解大腦中不同細胞類型之間的基因變異。為此，他們對來自 388 人的超過 280 萬個腦細胞進行了多種類型的單細胞實驗，這些參與者包括健康個體以及患有精神分裂癥、雙向情感障礙、自閉癥譜系障礙、創(chuàng)傷后應激障礙和阿爾茨海默病的患者。

該研究納入了388人的數(shù)據(jù)，包括健康人群和一些患有腦部相關(guān)疾病的人群。研究人員分析了28種不同細胞類型的280多萬個腦細胞。研究人員利用他們的發(fā)現(xiàn)構(gòu)建了基因調(diào)控和細胞通信網(wǎng)絡，并利用這些網(wǎng)絡建立了一個機器學習模型，該模型能夠根據(jù)個人的遺傳信息預測出疾病診斷

研究人員從這些細胞中鑒定出了 28 種不同的細胞類型。然后，他們檢查了這些細胞類型中的基因表達和調(diào)控情況。

在一項分析中，研究人員能夠將基因表達與“上游”調(diào)控區(qū)域的變異聯(lián)系起來，這些調(diào)控區(qū)域是位于相關(guān)基因之前的遺傳密碼片段，可以增加或減少基因的表達。

“這很有用，因為如果你有一個感興趣的變異，你現(xiàn)在可以將其與一個基因聯(lián)系起來，” Gerstein 說，“這真的很有用，因為它可以幫助你解釋這些變異。它有助于你理解它們在大腦中的影響。而且因為我們查看了不同類型的細胞，所以我們的數(shù)據(jù)還允許你將該變異與特定細胞類型的行為聯(lián)系起來?！?/span>

研究人員還評估了特定基因（如與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因）在不同個體和細胞類型中的變異情況，發(fā)現(xiàn)通常細胞類型間的變異性高于個體間的變異性。對于編碼藥物治療靶蛋白的基因來說，這種模式更為明顯。

“這對藥物來說通常是有利的，” Gerstein 說，“這意味著這些藥物正在瞄準特定的細胞類型，而不會影響你的整個大腦或身體。這也意味著這些藥物更有可能不受基因變異的影響，并對許多人有效。”

利用分析生成的數(shù)據(jù)，研究人員能夠繪制出細胞內(nèi)類型的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡和細胞間通信網(wǎng)絡，然后將這些網(wǎng)絡插入到機器學習模型中。然后，利用個體的遺傳信息，該模型可以預測他們是否患有腦部疾病。

“因為這些網(wǎng)絡被硬編碼在模型中，所以當模型做出預測時，我們可以看到網(wǎng)絡的哪些部分對此做出了貢獻，” Gerstein 說，“所以我們可以確定哪些基因和細胞類型對該預測很重要。這可以為候選藥物靶點提供建議?！?/span>

例如，模型預測具有特定基因變異的個體可能患有雙相情感障礙，研究人員可以看到這一預測是基于三種細胞類型中的兩個基因。在另一個例子中，研究人員在六種細胞類型中確定了六個基因，這些基因?qū)穹至寻Y預測做出了貢獻。

該模型也適用于相反的方向。研究人員可以引入遺傳擾動，觀察其可能如何影響網(wǎng)絡以及個體的健康。Gerstein 說，這對于藥物設計或預測藥物或藥物組合作為治療方法的療效很有用。

研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)共同有助于促進神經(jīng)精神疾病的精醫(yī)療方法。

為了推動這項工作的進展，該聯(lián)盟已將其研究結(jié)果和模型[2]提供給其他研究人員。

“我們的愿景是，對特定基因或變異感興趣的研究人員可以使用我們的資源來更好地了解它在大腦中的作用，或者可能識別出新的候選藥物靶點以進行更深入的研究，” Gerstein 說。