揭示AKR1B1驅(qū)動(dòng)果糖代謝，助力癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化

研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了內(nèi)源性果糖在癌細(xì)胞惡性腫瘤中的關(guān)鍵作用，并支持進(jìn)一步研究AKR1B1作為潛在癌癥治療靶點(diǎn)的必要性。

膳食果糖與腫瘤

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研究發(fā)現(xiàn)，膳食果糖與腫瘤促進(jìn)有關(guān)。然而，內(nèi)源性果糖驅(qū)動(dòng)這些病理的機(jī)制仍不清楚。在正常生理?xiàng)l件下，多元醇途徑存在于大多數(shù)體細(xì)胞中，通過(guò)兩步過(guò)程將約3%的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)化為果糖。第一步，使用NADPH和醛糖還原酶（AKR1B1）將葡萄糖還原為山梨醇。第二步通過(guò)山梨醇脫氫酶（SORD）的作用，將山梨醇轉(zhuǎn)化為果糖，并將NAD轉(zhuǎn)化為NADH。

癌細(xì)胞遷移可以通過(guò)兩種不同的模式發(fā)生：?jiǎn)渭?xì)胞遷移和集體遷移。癌細(xì)胞具有固有的可塑性，使它們能夠根據(jù)微環(huán)境調(diào)整遷移模式。癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要的因素，可能包括代謝穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞收縮力。這項(xiàng)研究旨在探討癌細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性果糖的分子機(jī)制，以及該類(lèi)型果糖在代謝穩(wěn)態(tài)和惡性腫瘤中的作用。

AKR1B1介導(dǎo)的果糖代謝通過(guò)RhoA-ROCK2通路增強(qiáng)癌細(xì)胞遷移

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AKR1B1的缺失抑制了癌細(xì)胞遷移，傷口愈合證明了這一點(diǎn)。通過(guò)補(bǔ)充果糖，可以逆轉(zhuǎn)AKR1B1-KO引起的遷移能力受損。在過(guò)表達(dá)AKR1B1的細(xì)胞中，觀察到一致的結(jié)果，因?yàn)樵摶虻膹?qiáng)制表達(dá)增強(qiáng)了HCT116和BxPC3腫瘤細(xì)胞的遷移能力。此外，內(nèi)源性果糖代謝受損的A549和U87細(xì)胞向肺或肝組織的轉(zhuǎn)移減少。NC A549細(xì)胞表現(xiàn)出向肺部轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，而NC U87細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)肝轉(zhuǎn)移的偏好。

AKR1B1缺失在A549和U87細(xì)胞中，下調(diào)了RhoA和ROCK2的表達(dá)。AKR1B1消融對(duì)這兩種細(xì)胞系之間EMT標(biāo)志物的表達(dá)，產(chǎn)生不同的影響，包括E-鈣粘蛋白和N-鈣粘蛋白。一致地，用AKR1B1抑制劑epalrestat處理，也降低了這些細(xì)胞系中RhoA和ROCK2的表達(dá)，但沒(méi)有降低E-鈣粘蛋白和波形蛋白的表達(dá)。這些結(jié)果表明，AKR1B1-KO可以抑制RhoA-ROCK2通路。相比之下，果糖添加以劑量依賴性方式，恢復(fù)了A549和U87細(xì)胞AKR1B1-KO中RhoA和ROCK2的表達(dá)。來(lái)自TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的ROCK2高表達(dá)，預(yù)測(cè)了泛癌患者的OS更差。

綜上所述，AKR1B1可能通過(guò)激活RhoA-ROCK2通路，在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。既往研究報(bào)道，RhoA-ROCK2通路主要介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)移模式 。因此，可以合理地假設(shè)，AKR1B1可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分離來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

總結(jié)

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1. 果糖作為癌細(xì)胞代謝燃料：研究發(fā)現(xiàn)，外源性果糖可以作為癌細(xì)胞的碳源，癌細(xì)胞對(duì)果糖有很強(qiáng)的依賴性。

2. AKR1B1在果糖代謝中的作用：AKR1B1介導(dǎo)的多元醇通路在癌細(xì)胞中高度活躍，是葡萄糖轉(zhuǎn)化為果糖的關(guān)鍵機(jī)制。

3. AKR1B1作為潛在治療靶點(diǎn)：抑制AKR1B1活性可能是治療癌癥的可行且安全的方法，尤其在糖尿病患者中。

4. 多元醇途徑與癌癥風(fēng)險(xiǎn)：高血糖水平增強(qiáng)AKR1B1表達(dá)，可能解釋糖尿病患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高的原因。

5. AKR1B1的臨床潛力：AKR1B1介導(dǎo)的內(nèi)源性果糖代謝在癌細(xì)胞增殖和遷移中起重要作用，表明AKR1B1是潛在的治療靶點(diǎn)。