靶向RAS–ERK信號通路的癌癥治療
文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-25瀏覽次數(shù)：13 RAS-RAF-MEK-ERK（簡稱ERK信號通路）是調(diào)控細(xì)胞增殖與存活的核心通路，其異?；罨c多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在生理條件下，該通路通過多級反饋調(diào)控維持穩(wěn)態(tài)，但在約三分之一的實體瘤中檢測到RAS突變（如KRAS、NRAS），約8%的腫瘤攜帶BRAF突變（如BRAFV600E），導(dǎo)致通路持續(xù)激活并驅(qū)動腫瘤惡性轉(zhuǎn)化。盡管RAF抑制劑（如維莫非尼、達(dá)拉非尼）和MEK抑制劑（曲美替尼）已在BRAF突變型黑色素瘤中展現(xiàn)療效，但耐藥問題普遍存在，且RAS突變型腫瘤的靶向治療仍充滿挑戰(zhàn)。
目前，針對該通路的藥物開發(fā)已形成多層次策略：靶向上游RAS的激活機制、抑制中游RAF/MEK/ERK激酶活性，或通過聯(lián)合用藥阻斷反饋激活。新一代RAF/MEK抑制劑、首ERK抑制劑，以及針對RAS的直接靶向策略陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗，為突破耐藥瓶頸和擴展適應(yīng)癥帶來新希望。
-02-RAS-RAF-MEK-ERK信號通路
ERK信號通路的核心是一條高度保守的激酶級聯(lián)反應(yīng)：細(xì)胞外生長因子與膜受體結(jié)合后，激活RAS蛋白（KRAS、NRAS或HRAS），誘導(dǎo)其從非活性的GDP結(jié)合態(tài)轉(zhuǎn)為活性的GTP結(jié)合態(tài)。活化的RAS招募RAF激酶至細(xì)胞膜并促使其二聚化，繼磷酸化激活MEK，由MEK激活ERK激酶。ERK通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（如MYC、FOS）和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，驅(qū)動細(xì)胞增殖、存活、代謝重編程及轉(zhuǎn)移。
該通路的病理激活主要源于RAS或BRAF突變（占人類腫瘤的40%以上）。例如，KRAS G12突變（占胰腺癌90%）導(dǎo)致GTP酶活性喪失，BRAFV600E突變（見于黑色素瘤）無需二聚化即可持續(xù)激活。此外，表觀遺傳調(diào)控（如NF1基因缺失）或上游受體酪氨酸激酶（RTK）異?；罨部赡茉鰪娡沸盘?。值得注意的是，RAF抑制劑的“矛盾激活”現(xiàn)象（在野生型BRAF細(xì)胞中反上調(diào)ERK信號）揭示了通路的復(fù)雜調(diào)控機制，進(jìn)一步提示聯(lián)合治療的必要性。
通過系統(tǒng)性解析，研究已明確該通路的雙重角色：生理性的精細(xì)調(diào)控維持正常組織穩(wěn)態(tài)，而致癌性激活則賦予腫瘤惡性特征。因此，精選擇抑制節(jié)點、平衡治療效果與毒性成為開發(fā)策略的關(guān)鍵。
-03-靶向RAS的藥物開發(fā)
RAS作為信號通路上游的“分子開關(guān)”，其直接靶向開發(fā)曾被視為“不可成藥”難題。傳統(tǒng)策略聚焦間接干預(yù)：抑制RAS膜定位所需的法尼?；揎棧ㄈ绶狨＾D(zhuǎn)移酶抑制劑FTIs），但因RAS的“異構(gòu)體逃逸”（如通過香葉酰修飾旁路激活）而失敗。近年突破集中于兩方面：其一是靶向RAS與鳥苷酸交換因子（如SOS）的相互作用，例如片段化合物通過結(jié)合RAS表面的淺凹槽阻斷SOS激活（臨床前階段）；其二是針對特定突變體（如KRAS G12C）的共價抑制劑Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），通過“開關(guān)口袋”鎖定突變型KRAS的失活構(gòu)象，已在肺癌中獲批，但胰腺癌等適應(yīng)癥仍需驗證。
新興策略包括靶向RAS伴侶蛋白PDEδ（調(diào)控KRAS亞細(xì)胞定位）、干預(yù)RAS下游效應(yīng)通路（如RAF或PI3K雙抑制改善RAS突變型腫瘤反應(yīng)），以及RNA干擾技術(shù)。此外，結(jié)構(gòu)生物學(xué)和人工智能驅(qū)動的新藥設(shè)計（如PROTAC）加速了KRAS G12D/V等難靶突變體的抑制劑開發(fā)。盡管直接靶向RAS仍面臨成藥性挑戰(zhàn)，但KRAS G12C突破性療法的成功，為其他突變亞型提供了信心。
-04-靶向RAF的藥物開發(fā)
基于BRAF突變在黑色素瘤中的高頻性，RAF抑制劑成為早獲批的ERK通路靶向藥物。維莫非尼和達(dá)拉非尼通過選擇性抑制BRAF V600E單體的激酶活性，延長轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生存期。然而，兩項重大挑戰(zhàn)限制其應(yīng)用：一是耐藥機制（如BRAF剪接變異體或CRAF過表達(dá)導(dǎo)致二聚體依賴性耐受）；二是“矛盾激活”（抑制BRAF野生型細(xì)胞后反激活CRAF和ERK信號），導(dǎo)致皮膚鱗癌等不良反應(yīng)。新一代RAF抑制劑通過優(yōu)化結(jié)合模式，減少對野生型RAF的激活，降低毒性并擴展適應(yīng)癥。例如，MLN2480通過靶向RAF二聚體界面抑制二聚化依賴性激活，在RAS突變型腫瘤中展現(xiàn)潛力。對信號通路的深入理解也推動聯(lián)合療法的開發(fā)：RAF+MEK抑制劑組合（如達(dá)拉非尼+曲美替尼）通過垂直抑制減少耐藥克隆，并降低單藥毒性，已在黑色素瘤中成為標(biāo)準(zhǔn)方案。未來方向包括開發(fā)廣譜RAF二聚體抑制劑，以及聯(lián)合免疫治療（如抗PD-1抗體），以克服腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的適應(yīng)性耐藥。
-05-靶向MEK的藥物開發(fā)
MEK作為RAF的直接底物，是抑制ERK信號的另一關(guān)鍵節(jié)點。MEK抑制劑曲美替尼通過選擇性抑制MEK激酶活性，與達(dá)拉非尼聯(lián)用提高BRAF突變型黑色素瘤的客觀緩解率（ORR 64% vs 51%）。然而，單藥療效有限，且RAS突變型腫瘤因反饋激活（如RTK介導(dǎo)的ERK再活化）反應(yīng)較差。研究揭示，MEK抑制劑的臨床療效與其作用機制密切相關(guān)：傳統(tǒng)抑制劑（如曲美替尼）僅阻斷MEK磷酸化ERK的能力，而“雙機制”抑制劑（如RO5126766）可同時抑制MEK自身被RAF磷酸化，從而更持久地阻斷信號傳導(dǎo)，在RAS突變型結(jié)直腸癌中顯示出優(yōu)效性。臨床開發(fā)中的MEK抑制劑還包括考比替尼（聯(lián)合維莫非尼用于黑色素瘤）、比美替尼（聯(lián)合化療用于卵巢癌）等。關(guān)鍵挑戰(zhàn)包括：毒性管理（如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、皮膚反應(yīng)）、耐藥機制（如MEK突變或ERK反饋激活），以及適應(yīng)癥擴展（如KRAS突變型肺癌）。通過優(yōu)化給藥方案（如間歇給藥）或聯(lián)合下游ERK抑制劑，可能進(jìn)一步提升療效并減少毒性積累。
-06-靶向ERK的藥物開發(fā)
ERK作為通路的終端激酶，其直接抑制理論上可繞過RAF/MEK的耐藥機制。早期觀點認(rèn)為ERK抑制劑與MEK抑制劑療效無差異，但臨床實踐揭示其獨特優(yōu)勢：ERK抑制可阻斷MEK抑制劑誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄反饋（如DUSP表達(dá)上調(diào)），并克服MEK耐藥突變。首進(jìn)入臨床的ERK抑制劑SCH772984通過雙重機制（抑制ERK激酶活性及阻斷其核轉(zhuǎn)位）在RAS/BRAF突變型腫瘤模型中展現(xiàn)強效抗增殖作用。其他候選藥物如GDC-0994和MK-8353也已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期試驗。臨床前研究表明，ERK抑制劑與CDK4/6抑制劑（如哌柏西利）在KRAS突變型胰腺癌中具有協(xié)同作用，或與化療聯(lián)用增強細(xì)胞殺傷效果。目前挑戰(zhàn)包括：脫靶毒性（ERK廣泛參與生理功能）、激酶選擇性不足導(dǎo)致療效衰減，以及生物標(biāo)志物缺失。通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化（如變構(gòu)抑制劑）或聯(lián)合用藥（如ERK+PI3K雙靶點），可能加速ERK抑制劑向臨床轉(zhuǎn)化。
-07-小結(jié)
RAS-ERK信號通路的靶向治療已從“不可成藥”走向臨床現(xiàn)實，但在療效持久性、適應(yīng)癥擴展及毒性管理上仍需突破。BRAF抑制劑和MEK抑制劑的成功驗證了信號節(jié)點特異性靶向的可行性，而KRAS G12C抑制劑的獲批標(biāo)志直接靶向RAS的里程碑。RAS-ERK信號通路靶向治療的未來方向包括：開發(fā)泛RAS/RAF抑制劑、克服二聚化介導(dǎo)的耐藥機制、探索與免疫治療或表觀遺傳藥物的聯(lián)合策略，以及基于腫瘤分子分型的精用藥。隨著新一代抑制劑與創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，RAS-ERK通路靶向治療有望為更多癌癥患者帶來長生存獲益。
