癌癥與自身免疫性疾?。好庖呦到y(tǒng)的雙刃劍之謎

01-引言

癌癥與自身免疫性疾病看似對立的兩個領(lǐng)域，實則共享著復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患者患癌風(fēng)險升高，而接受免疫治療的癌癥患者中約40%會出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAE）。這些現(xiàn)象指向一個核心命題：免疫系統(tǒng)的平衡一旦打破，既可驅(qū)動腫瘤逃逸，又能引發(fā)過度的自身攻擊。

-02-免疫耐受和抗腫瘤免疫

逃避免疫反應(yīng)是癌細胞生存所必需的，因此，免疫逃避被認為是癌癥的標(biāo)志之一。腫瘤細胞必須通過各種策略為自身建立“免疫耐受特權(quán)”，包括免疫抑制細胞因子的表達、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的下調(diào)，通過免疫檢查點PD-L1等分子誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡，阻止T細胞激活，募集Treg、髓源性抑制細胞（MDSC）等免疫抑制細胞群，抑制效應(yīng)淋巴細胞的浸潤。

在腫瘤免疫治療中，免疫系統(tǒng)可以通過TAA或自身反應(yīng)淋巴細胞識別癌細胞。因此，自身免疫反應(yīng)和腫瘤免疫之間的界限模糊，在抗腫瘤免疫反應(yīng)期間，免疫耐受可能受到損害。對抗免疫抑制性TME的參與者主要是細胞免疫的組成部分，它們包括自然殺傷（NK）細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）。這些淋巴細胞對腫瘤細胞的溶解的同時，可能觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。

此外，腫瘤浸潤性B細胞（TIB）可能通過細胞因子或抗原呈遞促進T效應(yīng)器功能，它們還可以作為調(diào)理素，激活補體的經(jīng)典途徑，或誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。TIB還可以通過招募Treg或分泌免疫調(diào)節(jié)細胞因子如IL10或TGF-β來抑制T細胞反應(yīng)，從而起到抑制作用。實體癌患者血清中經(jīng)常出現(xiàn)B細胞相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。

-03-腫瘤中自身免疫反應(yīng)的起源：多因素交織的免疫風(fēng)暴

癌癥自身免疫反應(yīng)的促發(fā)因素可能是多因素的，包括宿主遺傳因素、宿主的炎癥環(huán)境、TAAs的性質(zhì)以及癌癥治療干預(yù)的效果。

遺傳易感性：腫瘤和自身免疫性疾病都涉及基因變化，它們之間的共有遺傳成分可能是導(dǎo)致功能喪失和獲得的基因突變以及單核苷酸多態(tài)性（SNPs），這些變化可能發(fā)生在對腫瘤和自身免疫都很重要的蛋白質(zhì)中。例如TP53突變已被證明增加了多種小鼠的自身免疫易感性，TP53中的單核苷酸多態(tài)性也與某些自身免疫性疾病（如炎癥性腸?。┑母唢L(fēng)險相關(guān)。此外，一些表觀遺傳和MHC分子的多態(tài)性也于癌癥免疫和自身免疫息息相關(guān)。

微生物群失衡：微生物群，特別是腸道微生物群，作為免疫系統(tǒng)的物理和生化屏障，并通過訓(xùn)練免疫系統(tǒng)形成炎癥反應(yīng)。腸道生態(tài)失調(diào)與許多疾病有關(guān)，包括克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和呼吸系統(tǒng)疾病。

微生物群在形成腫瘤免疫反應(yīng)方面也很重要?？股乜蓪?dǎo)致生態(tài)失調(diào)并破壞共生微生物群。進行了一項臨床試驗，其中對抗PD-1治療無效的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進行糞便微生物群移植（FMT），在這項研究中，對抗PD-1治療有反應(yīng)且無其它疾病的患者被用作供體，結(jié)果表明，由于腸道菌群的變化，15名患者中有6名患者的ICI耐藥性被逆轉(zhuǎn)。

腫瘤抗原異常：腫瘤相關(guān)自身抗體的靶點可以是突變或截短的自身抗原的異常表達，或者具有不同的翻譯后修飾（PTM）模式。例如針對突變蛋白的自身抗體（aAb），如常見突變基因產(chǎn)物p53，已在幾種實體癌類型中觀察到，包括結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌；針對具有異常PTM的蛋白質(zhì)的aAb，如粘蛋白-1（Muc-1）是上皮癌中常見的TAA，其糖基化異常。

治療干預(yù)：免疫檢查點抑制劑（ICI）通過解除T細胞抑制增強抗腫瘤反應(yīng)，但可能誤傷正常組織，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAE）。在接受ICI治療的患者中，有60%的患者出現(xiàn)IRAE。IRAE包括但不限于皮炎、垂體炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、結(jié)腸炎和腦炎。這些基于免疫的毒性通常在開始治療后的某個時間發(fā)生，甚至可能在一年后發(fā)生。

除了免疫治療外，常規(guī)化療也可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。例如，在雌激素受體陽性乳腺癌中使用的化療藥物可導(dǎo)致狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣綜合征。

-04-自身免疫反應(yīng)在實體瘤中的雙重角色

在實體瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，自身免疫反應(yīng)扮演著極為復(fù)雜的角色，在某些情況下它猶如“守護者”一般保護機體免受腫瘤侵害，而在其他情形下又可能成為“破壞者”推動腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。保護作用：黑色素瘤患者若并發(fā)白癜風(fēng)，其生存期延長，因免疫系統(tǒng)持續(xù)攻擊黑色素細胞相關(guān)抗原，同時清除癌細胞；此外，肺癌早期患者血清中檢測到抗p53自身抗體，可能提示免疫系統(tǒng)已識別并試圖清除癌前病變。促癌作用：慢性炎癥（如克羅恩?。┽尫诺募毎蜃樱ㄈ鏣NF-α）可促進DNA損傷，增加結(jié)直腸癌風(fēng)險；腫瘤相關(guān)B細胞分泌的自身抗體（如抗Ro/SSA）可能抑制免疫監(jiān)視，加速腫瘤進展。

-05-癌癥免疫療法：療效與風(fēng)險的博弈

免疫檢查點抑制劑（如PD-1/CTLA-4抑制劑）革新了癌癥治療，但也帶來新挑戰(zhàn)：它們的成功在一定程度上受到各種炎癥毒性的限制。這些毒性可能導(dǎo)致治療延遲和中斷，在極少數(shù)情況下可能危及生命。與化療和靶向治療誘導(dǎo)的不良事件相比，irAE的嚴重程度和時間都很難預(yù)測。

IrAE的分布、嚴重程度和頻率與所使用的ICI類別有關(guān)。在大多數(shù)情況下，CTLA-4阻斷比PD-1阻斷導(dǎo)致更嚴重和更頻繁的毒性。特別是，CTLA-4阻斷劑比PD-1或PD-L1抑制劑更常見腸道炎癥。在CTLA-4阻斷劑作用下，垂體炎也更常見。相比之下，PD-1阻斷更常見甲狀腺炎，或者肺炎和自身免疫性糖尿病。此外，靶向CTLA-4和PD-1的聯(lián)合免疫療法比單獨治療的毒性大得多。

絕大多數(shù)因ICI治療而出現(xiàn)炎癥毒性的患者都可以用糖皮質(zhì)激素治療，這些藥物的早期干預(yù)幾乎可以肯定降低與irAE相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，特別是發(fā)生在心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等關(guān)鍵器官的irAE。然而，糖皮質(zhì)激素的使用也可能帶來風(fēng)險，除了與全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)的大量副作用外，它們還具有廣泛的免疫抑制作用，并可能干擾抗腫瘤反應(yīng)。

-06-結(jié)語

癌癥與自身免疫的糾葛，本質(zhì)上是免疫系統(tǒng)維持穩(wěn)態(tài)的精密調(diào)控藝術(shù)。未來十年，隨著單細胞技術(shù)、人工智能和基因編輯的深度融合，我們有望破解兩個關(guān)鍵：

1.繪制免疫調(diào)控全息圖譜：實時動態(tài)監(jiān)測免疫檢查點網(wǎng)絡(luò)；

2.開發(fā)智能響應(yīng)系統(tǒng)：類CAR-T技術(shù)精區(qū)分腫瘤與自身抗原。

這場關(guān)乎生命的免疫博弈，終將在科學(xué)與醫(yī)學(xué)的協(xié)同突破中，走向可控的精平衡。