淺談中醫(yī)藥退熱機(jī)制的研究新進(jìn)展

【摘要】  　　發(fā)熱是臨床上常見的一個癥狀，中醫(yī)對于發(fā)熱疾病的治療有一定的優(yōu)越性，而近年來學(xué)者們圍繞中醫(yī)藥退熱的機(jī)制展開了一系列深入的研究。本文僅從三個方面將近幾年的研究略作整理歸納，共同探討。

【關(guān)鍵詞】  中醫(yī)藥　退熱　退熱機(jī)制

　　The New Progress in Research of Antifebric Mechanism by Traditional Chinese Medicine

    FAN Meng

    (Department of Pathology,Chengdu Medical College,Chengdu 610083,China)

    Abstract：Fever is a common symptom clinically,traditional Chinese medicine has the certain superiority in treating fever.In recent years,some scholars thoroughly studied the antifebric mechanism by traditional Chinese medicine.A brief review from three aspects about this mechanism was made in this paper.

    Key words：traditional Chinese medicine；pyretolysis；mechanism of pyretdysis

     發(fā)熱是一個癥狀，可見于臨床上的諸多疾病。現(xiàn)代生理學(xué)和病理生理學(xué)認(rèn)為，發(fā)熱是在致熱原的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高。目前認(rèn)為，發(fā)熱時體溫上升的高度是正、負(fù)兩種調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用的結(jié)果，即體溫調(diào)節(jié)性升高的機(jī)制及同時啟動的限制發(fā)熱的機(jī)制（體溫上升被限定于一定高度，稱為熱限）［1］。在此基礎(chǔ)上，學(xué)者們對于發(fā)熱性疾病的解熱機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)其可在多個環(huán)節(jié)起作用，充分顯示了中醫(yī)藥退熱的優(yōu)越性。作者僅將近幾年的研究從三個方面略作歸納，整理如下。

    1  中藥組方退熱的機(jī)制研究

    1.1  桂枝湯

    近年來對于桂枝湯的解熱機(jī)制研究的比較多［2］。桂枝湯在《傷寒論》中占有重要地位，大量研究證明，桂枝湯可通過多種途徑起到退熱作用，使發(fā)熱機(jī)體解熱。桂枝湯可對抗發(fā)熱激活物、內(nèi)生致熱源（EP）如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）的致熱作用，實驗表明［3］，大鼠口飼桂枝湯均能使因腦室注射IL-1、IFN和TNF形成的發(fā)熱曲線下移，具有解熱作用。桂枝湯可調(diào)節(jié)前列腺素E2（PGE2）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、5-羥色胺（5-HT）等中樞發(fā)熱介質(zhì)和三磷酸肌醇等第二信使及內(nèi)源性降溫物質(zhì)精氨酸加壓素（AVP）的含量。實驗發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可使發(fā)熱動物的PGE2水平下降，腦室注射PGE2可引起快速顯著的體溫升高，口飼桂枝湯 20 min內(nèi)即可降低其升溫反應(yīng)［4］。桂枝湯對酵母誘導(dǎo)的發(fā)熱大鼠（下丘腦中cAMP含量顯著升高）可顯著抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，從而使下丘腦cAMP合成減少，繼而達(dá)到降低該部位異常升高的cAMP含量，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)下移［5］。實驗大鼠皮下注射酵母混懸液導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，在引起發(fā)熱的同時，下丘腦組織中5-HT含量也顯著升高，而桂枝湯有效部位A(Fr·A)在使動物高體溫向正常水平起調(diào)節(jié)作用的同時，也使下丘腦5-HT含量趨于正常［6］。酵母致熱大鼠的下丘腦和隔區(qū)AVP含量明顯升高，提示內(nèi)源性降溫物質(zhì)AVP釋放增加和利用降低，F(xiàn)r·A則可促進(jìn)隔區(qū)AVP釋放，從而降低其含量，以至接近正常水平，表明腦中隔區(qū)AVP釋放的增加可能參與Fr.A解熱過程［7］。此外，桂枝湯的退熱作用還與熱休克蛋白（HSP）及蛙皮素等有關(guān)，實驗結(jié)果提示，桂枝湯的解熱效應(yīng)通過干擾蛙皮素受體及其功能起作用［8］。Fr·A對酵母性發(fā)熱大鼠下丘腦HSP70含量升高有一定的拮抗趨勢，表明Fr·A對HSP70的調(diào)節(jié)可能是其降溫作用的機(jī)理之一［9］。桂枝湯對動物發(fā)熱體溫降溫調(diào)節(jié)作用的研究報道目前已得到廣泛的關(guān)注，有關(guān)此作用更多的機(jī)制和原理還有待今后作進(jìn)一步的研究和探討。成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報

    1.2  銀翹散

    組方：銀花，連翹，竹葉，蘆根，黃芩，石膏（先煎），荊芥，豆豉，桔梗，蟬蛻，僵蠶，大黃。頭痛身痛者加白芷、葛根；咽痛者加射干、板藍(lán)根；咳嗽、胸痛者加半夏、瓜蔞；尿頻、尿急、尿痛者加滑石、前仁。方中所用的銀花、連翹、黃芩、竹葉等均為較強(qiáng)的廣譜抗菌中藥，對金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、溶血性鏈球菌、傷寒桿菌等有明顯的抑制作用；大黃不僅是一味較強(qiáng)的廣譜抗菌藥，還對流感病毒有抑制作用，而且能增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能；石膏可抑制發(fā)熱時過度興奮的體溫調(diào)節(jié)中樞，有強(qiáng)而快的退熱作用；荊芥、豆豉有發(fā)汗解熱作用；蟬蛻、僵蠶有催眠、抗驚厥及抗過敏作用。諸藥合用，集西藥抗菌、抗病毒、抗過敏、退熱、發(fā)汗作用于一方，故對感染性發(fā)熱疾病效果甚好［10］。

    1.3  荊防散加味

    組方：荊芥，防風(fēng)，板藍(lán)根，貫眾，生石膏，知母，連翹，蟬蛻，藿香，薄荷，苡仁。現(xiàn)代藥理證實石膏、知母能抑制炎癥反應(yīng)，減少血液、中樞神經(jīng)內(nèi)的炎癥介質(zhì)，從而起到退熱消炎作用；而板藍(lán)根、貫眾、連翹，已證實具有重要的抗病毒、消炎功效［11］。

    1.4  加味桑菊飲

    組方：桑葉，菊花，桔梗，連翹，杏仁，薄荷（后下），蘆根，生甘草，荊芥，黃芩?，F(xiàn)代研究證明，寒涼藥物治療各種原因引起的發(fā)熱，主要是通過對病原微生物的作用，及對機(jī)體的免疫功能和腎上腺皮質(zhì)功能的影響而達(dá)到退熱目的?，F(xiàn)代中藥藥理研究證明，荊芥水煎劑可增強(qiáng)皮膚血液循環(huán)，增加汗腺分泌，有微弱解熱作用。薄荷油內(nèi)服通過興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，促進(jìn)汗腺分泌，增加散熱；能促進(jìn)呼吸道腺體分泌而對呼吸道炎癥有治療作用，并有廣譜抗菌作用。鮮桑葉煎劑體外試驗對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌等多種致病菌有抑制作用。黃芩煎劑在體外有較廣的抗菌譜，對流感病毒等有抑制作用。石膏對內(nèi)毒素發(fā)熱有明顯的解熱作用，在體外培養(yǎng)上，石膏的Hank液能增強(qiáng)家兔肺泡巨噬細(xì)胞對白色葡萄球菌及膠體金的吞噬能力，并能促進(jìn)吞噬細(xì)胞的成熟。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究及發(fā)熱機(jī)理分析加味桑菊飲的退熱作用是綜合作用的結(jié)果，抑制病原微生物及其代謝產(chǎn)物的釋放；抑制炎性滲出；增加吞噬細(xì)胞的吞噬能力，提高機(jī)體免疫力以及中樞性退熱作用［12］。

    1.5  清解湯

    溫氏［13］用清解湯（由荊芥穗、柴胡等藥組成）治療小兒發(fā)熱。實驗證明，本方能明顯的降低由巴豆油引起的小鼠耳部炎癥灶毛細(xì)血管通透性，以及抑制大鼠由明膠液引起的白細(xì)胞游出，從而表明其有抗炎作用。

    1.6  新加香薷飲

    組方：香薷，銀花，鮮扁蘭花，厚樸，連翹。現(xiàn)代藥理研究證實，香薷、銀花、連翹、厚樸、扁豆均對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌及流感病毒、腺病素、柯薩奇病毒、腸道輪狀病毒、肺炎支原體等有較強(qiáng)的抑制作用［14］。

    1.7  補(bǔ)中益氣湯

    補(bǔ)中益氣湯對正常家兔和脾氣虛家兔發(fā)熱均有解熱作用，尤以后者作用明顯，能明顯降低脾氣虛致熱組家兔血漿中PGE2含量，提示補(bǔ)中益氣湯能較好的調(diào)節(jié)機(jī)體低水平的免疫狀態(tài)，提高機(jī)體免疫功能的水平，促進(jìn)免疫系統(tǒng)功能的發(fā)揮。其作用機(jī)制可能是通過阻礙巨噬細(xì)胞、花生四烯酸、PGE2產(chǎn)生等途徑而減少致熱介質(zhì)PGE2在中樞的合成與釋放［15］。

    1.8  抗病毒退燒飲

    馬氏［16］等通過對白細(xì)胞致熱源性發(fā)熱（LP）家兔使用抗病毒退燒飲（由黃芩、滑石等藥組成）發(fā)現(xiàn)，其方在抑制LP家兔發(fā)熱同時，也抑制了下丘腦cAMP含量的增多，其退熱機(jī)理可能是通過抑制下丘腦cAMP含量增多，進(jìn)而使體溫調(diào)定點(diǎn)下移而退熱。

    2  單味中藥及其有效成分退熱的機(jī)制研究

    2.1  大黃

    高熱是臨床上常見的一種急癥。近年來中醫(yī)急癥的進(jìn)展，提出了濁毒是致熱、致變、致急的具體因素。大黃味苦性寒，有攻積導(dǎo)滯、瀉火涼血、通腑逐瘀、促進(jìn)濁毒外排之效。近年來，國內(nèi)外對大黃的藥理與臨床的研究成果，為大黃的臨床應(yīng)用提出了理論依據(jù)，擴(kuò)大了大黃的臨床應(yīng)用范圍。大黃能恢復(fù)腸粘膜毛細(xì)血管的通透性和單核細(xì)胞吞噬功能，有效地避免腸源性內(nèi)毒素的吸收，使?jié)岫就馀拧⑿叭フ龔?fù)，陰陽得以平衡［17］。

    2.2  川芎

    川芎為川產(chǎn)道地藥材，性溫味辛，主要功效活血行氣，祛風(fēng)止痛。含揮發(fā)油、生物堿類、酚類、有機(jī)酸類及中性化合物等化學(xué)成分。體溫調(diào)節(jié)的單胺學(xué)說認(rèn)為5-HT和去甲腎上腺素（NE）在量上的動態(tài)平衡可保持體溫的相對恒定。李氏等研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油（CH）具有解熱作用，其在發(fā)揮解熱作用的同時，能使家兔下丘腦5-HT與NE的比例關(guān)系發(fā)生明顯變化，這可能是其解熱機(jī)理之一。5-HIAA含量也降低，可能是由于川芎揮發(fā)油抑制了單胺氧化酶使5-HT代謝率降低所致。研究表明多巴胺參與體溫調(diào)節(jié)作用，能降低大鼠體溫，但其降溫效應(yīng)必須有5-HT的參與，它的作用部位在下丘腦前區(qū)和視前區(qū)，且存在著一條DA-5-HT鏈環(huán)。李氏發(fā)現(xiàn)CH在發(fā)揮解熱作用的同時，能使下丘腦組織中的DA和5-HT顯著升高。因此，CH解熱作用的機(jī)理之一可能是通過影響DA-5-HT鏈環(huán)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起體溫調(diào)定點(diǎn)下移所致。以上實驗結(jié)果提示中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量改變是川芎揮發(fā)油解熱作用的機(jī)理之一［18］。

    2.3  野黃芩甙

    野黃芩甙是傳統(tǒng)中藥黃芩莖葉提取物中的主要有效成分，屬黃酮類。趙氏等通過對內(nèi)毒素（ET）性發(fā)熱家兔的模型觀察中發(fā)現(xiàn)，野黃芩甙能抑制ET所致的下丘腦和腦脊液中cAMP含量的升高，從而發(fā)揮其解熱作用［19］。

    3  中成藥退熱的機(jī)制研究

    3.1  新博柴黃沖劑

    許氏［20］在新博柴黃沖劑（由柴胡、黃芩等藥組成）對急性呼吸道感染患兒體溫干預(yù)機(jī)制的初步研究中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，柴黃治療組各細(xì)胞因子的下降水平更為明顯，從而提示其可能是通過抑制內(nèi)生致熱原白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α的升高而發(fā)揮其解熱作用。

    3.2  痰清注射液

    動物實驗證明，痰清注射液能夠有效地減輕模型動物大鼠急性肺損傷的肺泡滲出和間質(zhì)水腫，對肺泡壁毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)與功能具有保護(hù)作用，從而改善血流狀態(tài)，使肺泡換氣功能得到有效的提高；同時，能夠降低模擬內(nèi)毒素血癥實驗動物機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，同時伴有的抗炎反應(yīng)及超敏反應(yīng)等一系列損傷性反應(yīng)，提高抗炎因子的表達(dá)，并且對于中樞發(fā)熱介質(zhì)PGE2和cAMP的升高具有顯著的抑制作用，因此有較好的解熱作用，并能夠減輕肺泡滲出和間質(zhì)水腫，加強(qiáng)對肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成與功能的保護(hù)，阻斷纖維組織增生。近年藥理研究表明，清熱解毒藥在體外的抑菌、殺菌、中和細(xì)菌毒素和抗病毒作用的有效濃度是體內(nèi)難以達(dá)到的，其治療作用是抗感染、抗炎、解毒、促進(jìn)機(jī)體免疫功能的共同結(jié)果。對血流動力學(xué)和微循環(huán)的改善有良好影響，從而不利于病原微生物的生長，有助于抗感染免疫功能的發(fā)揮［21］。

    3.3  雙黃連粉針劑

    急性上感是鼻腔咽或喉部的急性炎癥，常見病因為感染病毒，少數(shù)由細(xì)菌引起，發(fā)熱為其常見癥狀，雙黃連粉針劑是由金銀花、黃芩及連翹提取物精制而成的無菌粉針，其有效成分為黃芩甙、綠原酸、咖啡酸等，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，可增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)生α干擾素的能力，具有鎮(zhèn)靜、退熱、降溫作用，具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化作用，能減輕自由基損害，具有明顯的抗病毒、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等多重作用［22］。

    3.4  中藥清毒退熱煮散劑（QDP）

    薛氏在對內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，中藥清毒退熱煮散劑（由金銀花、黃芩、大青葉、藿香等藥組成）能明顯抑制內(nèi)毒素引起的體溫升高，同時伴有家兔腦腹中隔區(qū)（VSA）和血漿中AVP含量明顯增加，但對正常體溫?zé)o影響，提示中藥清毒退熱煮散劑可能參與了發(fā)熱時體溫的負(fù)調(diào)節(jié)，通過刺激內(nèi)源性調(diào)節(jié)性多肽AVP的釋放而發(fā)揮降溫作用［23］。

    3.5  腦熱清（NRQ）口服液

    許多研究發(fā)現(xiàn)AVP是一種內(nèi)源性解熱物質(zhì)。劉氏等在對內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，腦熱清（NRQ）口服液（由黃芩、藿香、人工牛黃等組成，具有清熱利濕、健脾和胃的作用）一方面通過抑制下丘腦cAMP的生成與釋放，降低腦脊液（CSF）中的含量；另一方面通過促進(jìn)VSA中AVP的釋放，這兩種途徑對發(fā)熱體溫發(fā)揮正負(fù)調(diào)節(jié)作用［24］。

    3.6  清開靈（QKL）注射液

    蔣氏等在對內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，清開靈注射液能顯著抑制下丘腦內(nèi)生致熱原IL-1β的生成以及發(fā)熱介質(zhì)cAMP合成，減少中樞cAMP的釋放，降低CSF中cAMP的含量，與此同時VSA中AVP含量接近正常，說明VSA中AVP的釋放增加。提示清開靈注射液的解熱機(jī)制與其抑制EP和中樞發(fā)熱介質(zhì)的生成，同時加強(qiáng)中樞解熱物質(zhì)的釋放有關(guān)［25］。

    綜上所述，近年來學(xué)者們無論是在組方或是單味藥的有效成分上對于退熱的機(jī)制都展開了一系列的研究，從而揭示了中醫(yī)藥治療發(fā)熱性疾病的優(yōu)越性與組方的合理性，無疑為今后的深入研究提供了新的途徑。

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作者：樊萌

作者單位：成都醫(yī)學(xué)院病理教研室，成都 610083