【摘要】 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，包括反流性食管炎(RE)和非糜爛性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)。GERD治療的目的是愈合食管炎，快速緩解癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生活質(zhì)量。雖然目前對(duì)GERD 的自然病程知之甚少，但是治療方法不斷改進(jìn)并被深入研究。本文對(duì)近年GERD的治療新進(jìn)展包括藥物治療、內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療方法進(jìn)行綜述。
【關(guān)鍵詞】 胃食管反流病;藥物治療;內(nèi)鏡治療;PPI
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。臨床上分為反流性食管炎(RE)、非糜爛性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)[1]。GERD治療的目的是：治愈食管炎、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、預(yù)防并發(fā)癥。GERD的治療主要包括以下4個(gè)方面：改變生活方式;藥物治療，主要包括抑酸藥和促動(dòng)力藥;內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療。本文對(duì)近年若干GERD 的治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1 藥物治療
1.1 抑酸藥
目前臨床常用的抑酸藥包括質(zhì)子泵抑制藥(PPI)和H2受體阻斷藥(H2RA)。
質(zhì)子泵抑制藥(PPI)包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。抑酸是GERD治療的主要手段，PPI可以快速緩解癥狀和促進(jìn)食管炎愈合。2001年2月，新一代PPI—埃索美拉唑(esomeprazole，商品名nexium)獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，并成為第1個(gè)獲準(zhǔn)用于GERD治療的PPI。在GERD的初始和維持治療中，埃索美拉唑每日1次就可以控制癥狀。埃索美拉唑是奧美拉唑的純左旋異構(gòu)體，為第1個(gè)治療酸相關(guān)疾病的單一光學(xué)異構(gòu)體，是壁細(xì)胞質(zhì)子泵的特異性抑制藥，可通過(guò)特異性靶向作用機(jī)制，減少胃酸分泌，起效迅速，抑酸能力強(qiáng)，效果持久，且生物利用度廣，個(gè)體差異小，具有有效促進(jìn)癥狀消失和黏膜愈合的功能，其控制胃酸分泌的能力比其他PPI更強(qiáng)、更快并持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。Andersson等[2]通過(guò)胃內(nèi)24h的pH監(jiān)測(cè)比較埃索美拉唑20mg和奧美拉唑20mg的作用，其結(jié)果表明埃索美拉唑比奧美拉唑有更加穩(wěn)定的抑制分泌作用。
埃索美拉唑治療反流性食管炎的用法：40mg，口服，qd，連服4周。如食管炎病灶未治愈或癥狀持續(xù)可再服藥4周。近也有作者提出埃索美拉唑20mg，口服，bid，對(duì)胃酸抑制效果與夜間酸突破(night acid breakthrough，NAB)的控制較40mg，口服，qd為優(yōu)[3]。已經(jīng)治愈食管炎的患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維持治療為20mg，口服，qd;非糜爛性反流?。?0mg，口服，qd。如果用藥4周癥狀無(wú)緩解，應(yīng)對(duì)患者做進(jìn)一步檢查。
H2RA是通過(guò)阻斷胃壁細(xì)胞受體中強(qiáng)有力的組胺H2受體以抑制胃酸分泌的，其對(duì)夜間的酸分泌抑制力強(qiáng)，但對(duì)白天飯后的酸分泌抑制有限。其缺點(diǎn)是藥效短暫，在Hp感染陰性病例長(zhǎng)期用藥效果逐漸減退。雷尼替丁(ranitidine)及尼扎替丁(nizatidine)除有抑制酸分泌作用外，還有胃排空功能促進(jìn)作用，尤其尼扎替丁更可使下食管括約肌(LES)壓力上升，故其單獨(dú)使用也有望對(duì)早期治療與維持治療發(fā)揮效用[4]。
夜間胃酸突破是指夜間胃內(nèi)pH<4的時(shí)間超過(guò)1h，發(fā)生在午夜至凌晨6時(shí)之間。為減少其發(fā)生，Ang TL等[5]建議PPI劑量增加為每日2次，對(duì)已經(jīng)日服2次PPI的患者，于夜間加用H2RA。
由于GERD是反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，部分患者需長(zhǎng)期治療才有可能預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)和復(fù)發(fā)。維持治療方式可以分為連續(xù)治療、間斷治療和按需治療。按需治療是指癥狀復(fù)發(fā)時(shí)需用抑酸藥控制癥狀，按需治療可間斷服藥，出現(xiàn)癥狀時(shí)服藥，以緩解反流癥狀為原則。Goh KL[6]對(duì)按需治療臨床觀察表明，每3或4天服抑酸藥物1次，大部分患者對(duì)此治療的結(jié)果滿意。
1.2 促動(dòng)力藥
LES壓力下降、食管酸廓清功能障礙、食管黏膜抗反流屏障功能障礙，以及胃排空延遲等均參與GERD的發(fā)病機(jī)制。因此，促進(jìn)食管運(yùn)動(dòng)、增強(qiáng)LES收縮壓力以及恢復(fù)胃動(dòng)力的促動(dòng)力藥物常常被用于治療GERD，包括甲氧氯普胺、多潘立酮及莫沙必利等藥物。目前認(rèn)為，對(duì)于治療輕度GERD促動(dòng)力藥物與H2受體阻滯藥具有相同的療效，而在治療重癥GERD時(shí)促動(dòng)力藥物和抑酸藥物聯(lián)合治療比單藥治療更有效[7]。
袁曉英等[8]采用隨機(jī)、對(duì)照、單盲的臨床試驗(yàn)觀察奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療中、重度反流性食管炎的療效。研究顯示聯(lián)合用藥時(shí)的癥狀控制有效率和內(nèi)鏡有效率分別為92.6%和86.4%，明顯高于奧美拉唑治療組(P<0.05)。進(jìn)一步提示使用抑酸藥的同時(shí)聯(lián)合動(dòng)力藥可以更好改善患者癥狀。
1.3 新研發(fā)的藥物
下食管括約肌一過(guò)性松弛(TLESR)是GERD的重要病生機(jī)制。降低TLESR頻率，可減少食管遠(yuǎn)端酸暴露和弱酸反流，因此，針對(duì)TLESR的靶向藥物，如γ氨基丁酸B受體(GABAB)激動(dòng)藥和親代謝谷氨酸鹽受體5調(diào)節(jié)藥(mGluR5)成為目前臨床研究的熱點(diǎn)[9-10]。mGluR5的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑ADX10059能夠改善GERD患者的癥狀，但存在眩暈等中樞不良反應(yīng)。而巴氯芬作為一種GABAB激動(dòng)藥，可以明顯改善成人和兒童GERD患者的癥狀。Van Herwaarden等[11]對(duì)37例GERD患者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉臨床研究，發(fā)現(xiàn)巴氯芬明顯減少酸反流時(shí)間和胃食管反流發(fā)作次數(shù)，下食管括約肌一過(guò)性松弛也明顯減少;但是不影響下食管括約肌壓力及食管下端括約肌一過(guò)性松弛相關(guān)反流的發(fā)生率;因此認(rèn)為巴氯芬可通過(guò)抑制TLESR的發(fā)生，明顯減少GERD患者餐后酸反流。
此外，GABAB激動(dòng)藥AZD3355和AZD9343在臨床前期研究中也顯示了減少TLESRs發(fā)生和減少食管酸暴露的作用，但抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，目前正期待這些藥物在臨床研究階段對(duì)GERD患者的療效。以上可見(jiàn)，針對(duì)TLESR的藥物有望成為GERD患者PPI以外的理想選擇。
2 GERD內(nèi)鏡治療
內(nèi)鏡治療可以控制部分確診GERD的患者癥狀。近幾年新出現(xiàn)的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療得到了人們的廣泛關(guān)注。該方法可用于對(duì)PPI依賴或不愿長(zhǎng)期服藥的GERD患者，具有快速、安全、有效、簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療包括胃底折疊術(shù)、射頻治療、注射治療和微球植入等方法。
2.1 內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)
2.1.1 腔內(nèi)胃底折疊術(shù)(endoluminal gastroplication) 腔內(nèi)胃底折疊術(shù)系將縫合器安裝在胃鏡前端，于直視下在齒狀線附近縫合胃壁組織形成皺褶，增加賁門附近的緊張度，延長(zhǎng)腹腔內(nèi)食管長(zhǎng)度，從而減少反流。腔內(nèi)胃底折疊術(shù)多用于對(duì)藥物治療敏感且依賴PPI的GERD患者。眾多研究表明內(nèi)鏡下腔內(nèi)胃底折疊術(shù)可使GERD患者的癥狀迅速改善，提高生活質(zhì)量，但在減少PPl用量和療效持久性方面不及腹腔鏡下抗反流手術(shù)。腔內(nèi)胃底折疊術(shù)的并發(fā)癥有黏膜損傷、出血、一過(guò)性咽喉疼痛、胸痛等，一般較輕微，可自行緩解，極少數(shù)患者并發(fā)食管穿孔[12]。
2.1.2 內(nèi)鏡下全層折疊術(shù)(endoscopic ful1 thickness plication) 內(nèi)鏡下全層折疊術(shù)是在內(nèi)鏡下于胃食管交界處進(jìn)行漿膜對(duì)漿膜的折疊術(shù)，從而重建胃食管交界處的閥門屏障。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和活體實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種方法能增加胃內(nèi)輸出壓力，從而減少反流。同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)折疊部位靠近胃食管交界處1～2cm時(shí)效果顯著[13]。
有許多報(bào)道該方法近期療效明顯，可改善患者癥狀，有效率達(dá)80%以上，而遠(yuǎn)期療效的報(bào)道很少。國(guó)內(nèi)楊云生從2001年開(kāi)展此工作，后改進(jìn)應(yīng)用縫合結(jié)合射頻治療GERD，能顯著提高遠(yuǎn)期效果，但僅屬于單中心的經(jīng)驗(yàn)[14]。
2.2 Stretta射頻治療(Stretta radiofrequency energy delivery)
近年射頻這項(xiàng)技術(shù)經(jīng)FDA批準(zhǔn)，成功用于臨床治療GERD。Stretta射頻治療系通過(guò)內(nèi)鏡定位將帶有球囊探頭的射頻導(dǎo)管經(jīng)活檢孔道送至齒狀線附近。然后將球囊上展開(kāi)的4個(gè)針樣電極刺入胃食管連接處肌層，釋放射頻能量產(chǎn)生熱量，引起組織破壞、再生，增加LES的厚度和壓力，從而防止反流[15]。射頻治療操作并發(fā)癥的發(fā)生率為8.6%，多為短暫胸痛、吞咽困難及插管時(shí)表面黏膜損傷等急性并發(fā)癥，且具有自限性。要預(yù)防該治療并發(fā)癥的發(fā)生，注意：①選擇合適的患者;②選擇合適的鎮(zhèn)靜藥、黏膜保護(hù)法(冷卻)、球囊壓力(約2.5psi)、導(dǎo)管放置位置(齒狀線下<1cm)，導(dǎo)管位置在治療裝置放置后需通過(guò)內(nèi)鏡確定，并使用有導(dǎo)絲的導(dǎo)管;③醫(yī)生指導(dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練[16]。(psi磅/平方英寸)
Stretta射頻治療對(duì)LES功能的影響與其抗反流屏障的改善有關(guān)。Corley等[17]研究結(jié)果提示，該治療能使GERD患者癥狀得到短期或長(zhǎng)期緩解。Stretta射頻治療能明顯改善GERD患者的生活質(zhì)量，其癥狀控制滿意度明顯優(yōu)于藥物療法。
2.3 內(nèi)鏡下注射治療
近研究認(rèn)為L(zhǎng)ES植入不吸收生物相容性多聚體(Enteryn)是一種快速、微創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)的方法[18-19]。植入Enteryn(由8%次乙基乙烯醇共聚物溶于二甲氧硫中形成)引起LES膨脹，LES壓力和強(qiáng)度增加，賁門部適應(yīng)胃內(nèi)壓力變化的能力增強(qiáng)，從而達(dá)到治療GERD的目的。有研究表明植入的Enteryn或次乙基乙烯醇通過(guò)增加GERD患者靜息時(shí)LES壓力，改善GERD患者的癥狀和生活質(zhì)量，降低GERD患者的食管酸暴露時(shí)間，大部分行植入治療的患者可停用PPI。內(nèi)鏡植入治療不依賴熟練的內(nèi)鏡操作技術(shù)，無(wú)需全身麻醉，操作簡(jiǎn)單。它的并發(fā)癥有胸痛、一過(guò)性吞咽困難等，無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。目前研究認(rèn)為理想的植入方法除了硬化針注射次乙基乙烯醇外，還有通過(guò)硬化針注射聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
總之，GERD的內(nèi)鏡治療具有效果好、創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少、恢復(fù)快、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，此外，從安全性和成本-效益比較分析來(lái)看，內(nèi)鏡治療優(yōu)于藥物治療[20]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷完善，該方法將得到進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。
3 手術(shù)治療
GERD抗反流手術(shù)的原則包括：閉合食管裂孔，修補(bǔ)裂孔疝;重建胃食管連接處的高壓帶。手術(shù)過(guò)程包括：暴露腹部食管，胃底部的移動(dòng)，縫縮食管裂孔和賁門成形術(shù)(將胃底部作賁門部折疊)。目前按手術(shù)方式的不同，腹腔鏡下抗反流手術(shù)可分為全胃底折疊術(shù)、部分胃底折疊術(shù)和賁門固定術(shù)等3種。全胃底360°折疊術(shù)包括傳統(tǒng)的和改良的Nissen手術(shù);部分胃底折疊術(shù)有Toupet手術(shù)、Dor手術(shù)、Belsey4號(hào)手術(shù)、Collis手術(shù);賁門固定術(shù)有Hill手術(shù)和Angelchik手術(shù)等。金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為腹腔鏡Nissen胃底折疊術(shù)。但目前應(yīng)用廣泛的術(shù)式主要是改良的(短松)Nissen手術(shù)，即用全胃底包繞食管，形成一個(gè)活瓣，來(lái)達(dá)到抗反流的目的，但折疊縫合僅2cm或更短，且包繞縫合較松弛，也稱短松Nissen手術(shù)[21-24]。
術(shù)中并發(fā)癥如食管穿孔，目前發(fā)生率約為0.1%，有嚴(yán)重的食管炎或大的食管裂孔疝的患者似乎易于發(fā)生穿孔，但通常能在腹腔鏡下閉合。術(shù)后吞咽困難是常見(jiàn)的并發(fā)癥，術(shù)后早期發(fā)生率約為17%，但過(guò)一段時(shí)間后可降至4%左右。
目前，Medline上可檢索到很多近幾年的評(píng)價(jià)腹腔鏡手術(shù)近期和遠(yuǎn)期療效，比較腹腔鏡手術(shù)和藥物療效的設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)。Mahon D等[25]的研究將217例GERD患者隨機(jī)分為腹腔鏡手術(shù)(LNF)組和PPI治療組。通過(guò)比較食管24h的pH監(jiān)測(cè)、食管測(cè)壓、胃腸道癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量、精神心理評(píng)分等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后3個(gè)月時(shí)，LNF組患者的食管酸暴露較PPI治療組明顯減輕;治療后12個(gè)月時(shí)，LNF組患者胃腸道癥狀評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于PPI治療組。目前歐洲一項(xiàng)包括11個(gè)治療中心參加的隨機(jī)、對(duì)照研究LOTUS試驗(yàn)[26]，公布了腹腔鏡胃底折疊術(shù)或PPI治療GERD隨訪3年的研究結(jié)果：554例GERD患者中，PPI治療組266例、腹腔鏡手術(shù)組288例;兩組患者癥狀緩解率分別為93%和90%;腹腔鏡組無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥;兩組患者總體癥狀緩解率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;生活質(zhì)量比較：手術(shù)組患者生活質(zhì)量較PPI治療組患者更好?？梢?jiàn)，兩種治療療效相當(dāng)。但我們期待10年隨訪的后結(jié)果。
總之，抗反流手術(shù)治療是維持治療有效手段之一，正確的選擇患者和術(shù)前評(píng)估是非常重要的。并且，重要的決定手術(shù)療效的因素是外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、操作例數(shù)及熟練程度。但抗反流手術(shù)療效與藥物的優(yōu)勢(shì)仍存在爭(zhēng)議，哪些患者有效尚沒(méi)有明確的數(shù)據(jù)。
【參考文獻(xiàn)】
[1]The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease：A global evidenceba[x]sed consensus[J]. Am J Gastroenterol，2006，101：19001920.
[2]Andersson T，Rohss K，Bredberg E，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole，the Sisomer of omeprazole[J]. Aliment Pharmacol Ther，2001，15：15631569.
[3]Hammer J，Schmidt B. Effect of Splitting the dose of esomeprazole on gastric acidity and noctumal acid break through[J]. Aliment pharmocol ther，2004，19：1105.
[4]春間賢. GERD的藥物治療現(xiàn)狀[J]. 日本醫(yī)學(xué)介紹，2007，10：451453.
[5]Ang TL. Nocturnal acid break through：Clinical significance and management[J]. Gastroenterol Hepatol，2006，21：S125128.
[6]Goh KL. “Ondemand” therapy for gastroesophageal reflux disease：Are current proton pump inhibitors good candidates[J]. Gastroenterol Hepatol，2006，215：S115118.
[7]林三仁，許國(guó)銘，胡品津，等. 中國(guó)胃食道反流病共識(shí)意見(jiàn)[J]. 胃腸病學(xué)，2007，12：233239.
[8]袁曉英，王丹，向明確，等. 奧美拉唑與莫沙比利聯(lián)合治療中、重度反流性食管炎療效觀察[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28：461464.
[9]Lehmann A. Novel treatments of GERD：focus on the lower esophageal sphincter[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2008，12(Suppl1)：103110.
[10]Vakil N. New pharmacological agents for the treatment of gastroesophageal reflux disease[J]. Rev Gastroenterol Disord，2008，8(2)：11722.
[11]Van Herwaarden MA，Samsom M，Rydholm H，et al. The effect of baclofen on gastrooesophageal reflux，lower oesophageal sphincter function and reflux symptoms in patients with reflux disease[J]. Aliment Pharmacol Ther，2002，16：16551662.
[12]Tuebergen D，Rijcken E，Senninger N. Esophageal perforation as a complication of EndoCinchendo luminal gastroplication[J]. Endoscopy，2004，36：663665.
[13]Chuttani R，Kozarek R，Critchlow J，et al. A novel endoscopic ful1thicknessplicator fort reatment of GERD：a nanima lmodel study[J]. Gastrointest Endosc，2002，56：116122.
[14]楊云生，令狐恩強(qiáng)，孫剛，等. 胃鏡下腔內(nèi)折疊術(shù)治療胃食管反流病的研究[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志，2002，19(5)：2651.
[15]周清清. 胃食管反流病的內(nèi)鏡治療進(jìn)展[J]. 胃腸病學(xué)，2006，11(3)：181183.
[16]曲寶戈. 溫控射頻治療胃食管反流病[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2005，27(4)：251252.
[17]Corley DA，Katz P，WoJ M，et al. Improvement of gastroesophageal reflux symptoms after radiofrequency energy：a randomized，shamcontrolled trial[J]. Gastroenterology，2003，125：668676.
[18]Lehman GA. The history and fulure of implantation therapy for gastroesophageal reflux disease[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am，2003，l3(1)：157165.
[19]Louis H，Deviere J. Endoscopic implantation of enteryx for the treatment of gastroesophageal reflux disease：technique，preclinical and clinical experience[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am，2003，13(1)：191200.
[20]Harewood GC，Gostout CJ. Cost analysis of endoscopic antireflux procedures：endoluminal placation vs. radiofrequency coagulation vs. treatment with a proton pumpinhibitor[J]. Gastrointest Endosc，2003，58：493499.
[21]Dallemagne B，Weerts JM，Jehaes C，et al. Laparoscopic Nissen fundop lication：preliminary report[J]. Surg Laparosc Endosc，1991，1：1381.
[22]Carson MA，F(xiàn)rantzides CT. Complications and results of primary minimally invasive antireflux procedures：a review of 10735 reported cases[J]. J Am Coll Surg，2001，193：4281.
[23]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì). 反流性食管炎診斷及治療指南(2003)[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，21(4)：221222.
[24]N. VAKIL. Review article：the role of surgery in gastrooesophageal reflux disease[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007，25：13651372.
[25]Mahon D，Rhodes M，Randomized clinical trial of laparoscopic Nissen fundoplication compared with protonpump inhibitors for treatment of chronic gastrooesophageal reflux[J]. Br J Surg. 2005，92：695699.
[26]Lundell L，Attwood S，Ell C，et al. Comparing laparoscopic antireflux surgery with esomeprazole in the management of patients with chronic gastrooesophageal reflux disease：A 3year interim analysis of the LOTUS trial[J]. Gut，2008，57(9)：12071213.
