Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病合并肺、腦曲霉菌病

　作者：黃梅,周劍峰,冉丹,張義成,孫漢英　　作者單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，武漢 430030

　　【摘要】為了探討Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病合并侵襲性曲霉菌病的臨床特點(diǎn)和治療措施，對(duì)1例Ph+ALL患者進(jìn)行了血常規(guī)、骨髓像、胸片、頭顱CT掃描和細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查，并先后給予DVCP、善唯達(dá)及格列衛(wèi)聯(lián)合誘導(dǎo)化療?；颊咴诠撬枰种破诎l(fā)生侵襲性肺、腦曲霉菌感染，給予伊曲康唑、兩性霉素等抗真菌治療，進(jìn)行了開顱病灶引流術(shù)。經(jīng)過上述綜合治療，患者獲得緩解，肺、腦曲霉菌感染臨床治愈。結(jié)論： Ph+ALL是一種常規(guī)方案化療效果差的特殊亞型，格列衛(wèi)聯(lián)合化療是其較好的治療方案。由于臨床真菌檢出率低，早期經(jīng)驗(yàn)性選用抗真菌藥物如伊曲康唑，并結(jié)合手術(shù)切除病灶是治療肺、腦曲霉菌的較好方法。

　　【關(guān)鍵詞】 Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病

　　Abstract This study was aimed to investigate the clinical features and therapy of Ph+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) combined with invasive aspergillosis. A series of examination，including routine blood and bone marrow picture analysis，chest roentgenography，cranial computerized tomography and detection of cell genetics etc were carried out for a Ph+ALL patient combined with invasive aspergillosis. This patient received chemotherapy with DVCP，idarubicin and imatinib mesylate and was treated with sporanox and amphotericin B (Amb; including Amb-L) and cerebrotomy for drainage because the invasive aspergillosis occurred during myelosuppression. The results showed that patient gained complete remission and the invasive aspergillosis was controlled successfully. It is concluded that patient with Ph+ALL has poor prognosis despite intensive conventional chemotherapy，imatinib mesylate may prove to be an effective treatment for Ph+ALL. Because detection rate of the fungus is very low，itraconazole in combination with surgical excision of focus is the best treatment of lung and brain invasive aspergillosis.

　　Key words acute lymphoblastic leukemia; Ph chromosome; invasive aspergillosis

　　Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ ALL)具有獨(dú)特的臨床和生物學(xué)特征，對(duì)常規(guī)化療方案緩解(CR)率低，且在CR后容易復(fù)發(fā)。Ph+ALL患者化療之后，在骨髓抑制期發(fā)生侵襲性肺、腦曲霉菌感染者少見，對(duì)其治療難度大。本研究通過1例并發(fā)侵襲性肺、腦曲霉菌感染的Ph+ALL病例，總結(jié)其臨床特征和治療經(jīng)過，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)此白血病及其并發(fā)病的認(rèn)識(shí)。

　　材料和方法

　　病例

　　患者，女，34歲，因全身乏力1月余和面色蒼白1周于2004年5月17日入院。血常規(guī)檢查：WBC 99.3×109/L，RBC 1.32×1012/L，Hb 38 g/L，Plt 18×109/L，原始淋巴細(xì)胞0.18、幼稚淋巴細(xì)胞0.68、淋巴細(xì)胞0.14。骨髓象：骨髓增生極度活躍，以淋巴系統(tǒng)增生為主，占0.964，其中原始、幼稚淋巴細(xì)胞占0.952，POX染色為陰性，免疫學(xué)檢查CD10、CD19陽(yáng)性，確診為ALL-L2。

　　細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)

　　染色體檢查示Ph染色體陽(yáng)性，bcr/abl融合基因陽(yáng)性。

　　治療經(jīng)過

　　5月18日行白細(xì)胞單采術(shù)后給予DVCP方案(第1-3天柔紅霉素40 mg/d; 第1天環(huán)磷酰胺1 g/d; 第18天長(zhǎng)春新堿2 mg; 第1-14天強(qiáng)的松80 mg/d)化療，同時(shí)給予輸血、血小板，止血，抗感染泰吡信(頭孢匹胺)等對(duì)癥支持治療?；熀蠡颊甙准?xì)胞數(shù)逐漸下降，低9.88×109/L。化療10天后血常規(guī)復(fù)查： WBC 98.03×109/L，Hb 75 g/L，Plt 7×109/L，遂于次日用善唯達(dá)10 mg/d，第1-3天化療，白細(xì)胞數(shù)在6月7日降至低(2.60×109/L)，之后逐漸上升，6月11日達(dá)16.38×109/L(中性粒細(xì)胞 0.101;淋巴細(xì)胞0.896)。骨髓復(fù)查顯示骨髓增生明顯活躍，原始、幼稚淋巴細(xì)胞占0.956，呈現(xiàn)未緩解骨髓象。6月12日給予甲磺酸伊馬替尼(每日400 mg)、足葉乙甙(第1-5天，100 mg靜脈滴注)、阿糖胞苷(第1-7天，15 mg靜脈滴注，1日2次)、G-CSF(第1-7天300 μg皮下注射 )。此次化療第4天WBC 0.80×109/L，Plt 5×109/L。此后血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)繼續(xù)降低。患者自6月5日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達(dá)39.8℃，咳嗽，先后給予泰吡信(頭孢匹胺)、舒普深+丁胺卡那霉素治療，體溫未得到控制。6月11日起予美羅培南(美平，日本住友公司生產(chǎn))+氟康唑(大扶康，美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn))+去甲萬古霉素聯(lián)合抗炎治療至6月16日，患者仍高熱不退，伴咳嗽、咳痰。臨床考慮真菌感染可能性大且對(duì)氟康唑不敏感，從6月17日起改用伊曲康唑(西安楊森公司生產(chǎn))+特治星+去甲萬古霉素+丙種球蛋白聯(lián)合治療，患者體溫逐漸得到控制。6月11日起患者感頭昏頭痛，主要為左頂枕部，無惡心、嘔吐等癥，6月14日頭顱CT掃描排除顱內(nèi)出血，口頭報(bào)告有病灶但無法定性要求做增強(qiáng)掃描，患者家屬拒絕。給予20%甘露醇及甘油果糖交替脫水治療，患者頭痛緩解。6月18日胸片顯示右中、下肺野見斑片狀模糊影，密度不均，左肺及心隔未見異常。診斷意見：右中、下肺感染性病變。6月20日患者家屬要求帶藥自動(dòng)出院，出院時(shí)血常規(guī)指標(biāo)：WBC 0.08×109/L，Hb 81 g/L，Plt 6×109/L。出院后繼續(xù)予特治星、萬迅、伊曲康唑治療約1周后停藥?；颊哂?月5日再次入院。入院時(shí)體溫正常，咳嗽、咳黃色粘痰，因右側(cè)肢體無力不能行走。肺部聽診雙下肺可及濕口羅音。血常規(guī)檢查顯示W(wǎng)BC 7.38×109/L，中幼粒細(xì)胞0.02，晚幼粒細(xì)胞0.09，桿狀核粒細(xì)胞0.09，分葉核粒細(xì)胞0.66，淋巴細(xì)胞0.12，單核細(xì)胞0.02，Hb 68 g/L，Plt 261×109/L。骨髓穿刺顯示骨髓增生活躍，淋巴系統(tǒng)占0.196，其中原始淋巴細(xì)胞0.012，幼稚淋巴細(xì)胞0.124，達(dá)到部分緩解。7月7日胸部復(fù)查右上肺見4.0 cm×4.8 cm大小厚壁空洞，內(nèi)見塊狀軟組織影，右下肺見一約5.5 cm×7.5 cm大小厚壁空洞，周圍見炎性浸潤(rùn)，其內(nèi)見塊狀軟組織影，邊緣清晰，左下肺見片狀密度增高影，余肺未見明顯異常(圖1)。診斷意見：雙肺感染性病變，不排除肺膿腫或霉菌感染。根據(jù)呼吸科會(huì)診意見并結(jié)合臨床特點(diǎn)，考慮為曲霉菌肺部感染。患者入院后持續(xù)頭痛，右側(cè)肢體無力。體檢：神清、語(yǔ)晰，頸軟，口角無歪斜，伸舌居中，右上肢肌力Ⅳ-級(jí)，右下肢肌力Ⅲ級(jí)，左側(cè)上、下肢肌力Ⅴ級(jí)。右側(cè)病理征(陽(yáng)性)，腱反射減低。7月16日頭顱CT平掃+增強(qiáng)顯示：左側(cè)頂葉見1約7.0 cm×5.3 cm的囊性低密度灶，灶周見片狀水腫區(qū)，中線結(jié)構(gòu)明顯右偏，小腦表面溝及蚓部溝增多。左側(cè)腦室及左側(cè)裂池受壓閉塞。增強(qiáng)后灶壁見一明顯環(huán)形強(qiáng)化(圖2)。診斷意見： ①左頂葉囊性占位，多考慮為腦膿腫，但不排除白血病浸潤(rùn)的可能。②海馬溝回疝、大腦鐮下疝、小腦輕度萎縮。③篩竇炎。

　　結(jié)合患者病史和臨床復(fù)查所見，后診斷為肺部有曲霉菌感染病灶，而且顱內(nèi)曲霉菌感染的可能性也很大。

　　結(jié) 果

　　肺、腦侵襲性曲霉菌治療

　　7月6日起給予伊曲康唑0.25 g，每日靜脈滴注，先后聯(lián)用馬斯平、萬迅、舒普深抗感染治療。患者仍咳嗽、咳痰，但痰液變稀薄，易咳出。7月16日復(fù)查，胸片顯示左側(cè)氣胸。左肺組織壓縮約60%，縱隔向右移位，右上肺見斑片狀密度不均增高影(圖3)。診斷意見： ①左側(cè)氣胸，左肺壓縮約60%;②右上肺感染?；颊吆粑椒€(wěn)，無胸悶、胸痛、呼吸困難及口唇紫紺。測(cè)血氧飽和度(SaO2)?？紤]患者正處于化療后1周，不宜行胸腔閉式引流術(shù)，故決定采用保守治療，將伊曲康唑換為安浮特克(脂質(zhì)體二性霉素B)以加強(qiáng)抗曲霉菌治療，同時(shí)密切觀察患者生命體征。安浮特克用量為： 7月16日5 mg + 25 mg，7月17日50 mg→7月18日100 mg→7月19日100 mg。4天后因經(jīng)濟(jì)原因換回伊曲康唑，患者呼吸平穩(wěn)，咳嗽、咳痰略好轉(zhuǎn)，7月22日復(fù)查，胸片顯示： ①右上、下肺感染較前好轉(zhuǎn); ②左側(cè)氣胸(肺壓縮40%)。同日起給予國(guó)產(chǎn)兩性霉素B霧化吸入。7月26日復(fù)查血常規(guī)指標(biāo)，恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行顱內(nèi)膿腫引流術(shù)，共引流出黃白色膿液150 ml，術(shù)后患者頭痛明顯緩解，右下肢無力狀態(tài)改善。

　　患者從8月6日起因經(jīng)濟(jì)原因換用國(guó)產(chǎn)二性霉素B，逐漸加量至30 mg/d?；颊呖人?、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，從初較多的黃粘痰轉(zhuǎn)變?yōu)楹苌俚陌咨菽?。停用脫水劑后頭痛緩解，右側(cè)肢體乏力減輕，可下床行走。8月23日復(fù)查，胸片顯示右上肺第3前肋處見一薄壁不規(guī)則空腔影及右下肺心緣旁見一圓形薄壁空腔影(圖4)。余肺未見明顯異常。復(fù)查頭顱，CT顯示術(shù)后改變(圖5)。第2次住院期間我們多次進(jìn)行病原學(xué)檢查，7次痰涂片找真菌，3次痰培養(yǎng)及腦脊液、顱內(nèi)引流液培養(yǎng)均為陰性。

　　抗白血病治療

　　7月9日開始化療三尖杉酯堿(第1-4天，每日靜脈滴注1 mg)，阿糖胞苷(第1-4天，每日靜脈滴注30 mg)，足葉乙甙(第1-4天，每日靜脈滴注100 mg)，甲磺酸伊馬替尼(每日600 mg)。停止化療以后給予博欣(丙種球蛋白)(第1-4天每日靜脈滴注20 g)以進(jìn)行支持治療。8月8日骨髓穿刺顯示：骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞占0.18，其中幼稚淋巴細(xì)胞占0.09，仍為部分緩解?；颊哂?月9日再次化療，足葉乙甙(第1-5日靜脈滴注100 mg)，阿糖胞苷(第1-14日靜脈滴注30 mg)，甲磺酸伊馬替尼每日600 mg，持續(xù)使用。8月23日骨髓穿刺：骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞占0.18，其中幼稚淋巴細(xì)胞占0.008，達(dá)到完全緩解。

　　討論

　　Ph染色體是急性淋巴細(xì)胞白血病常見的染色體異常之一，約25%的患者可以檢測(cè)出Ph染色體。Ph+ALL與Ph-ALL相比較，前者具有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，原、幼粒細(xì)胞比例高，年齡較大，L2亞型多見，Ph+ALL易并發(fā)腦膜白血病，CR率低，CR后易復(fù)發(fā)等預(yù)后不良特征[1]。本例患者與之基本吻合。針對(duì)Ph染色體設(shè)計(jì)的基因靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼，即信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑STI571，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻斷酪氨酸磷酸化，特異性抑制白血病轉(zhuǎn)化過程中bcr/abL信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常活化，促進(jìn)其凋亡而發(fā)揮治療作用。據(jù)近5年文獻(xiàn)報(bào)道，甲磺酸伊馬替尼治療復(fù)發(fā)難治Ph+ALL可以取得較好的治療效果[2]，甚至用于異基因移植后復(fù)發(fā)患者的補(bǔ)救性治療[3，4]。這些預(yù)后差的患者在接受甲磺酸伊馬替尼單用或聯(lián)合化療后，能獲得顯著的臨床和分子生物學(xué)緩解，從而為患者爭(zhēng)取時(shí)間和機(jī)會(huì)以接受下一步強(qiáng)化治療，如異基因干細(xì)胞移植[5，6]。然而，甲磺酸伊馬替尼存在耐藥問題，其可能的機(jī)制是bcr/abl上ATP結(jié)合位點(diǎn)的高突變率[7]。由于耐藥迅速發(fā)生并導(dǎo)致疾病進(jìn)展，因此對(duì)復(fù)發(fā)難治性Ph+ALL給予甲磺酸伊馬替尼而獲得CR之后，應(yīng)該在數(shù)周內(nèi)行異基因干細(xì)胞移植以避免耐藥復(fù)發(fā)[3，6]。 Ph染色體及其融合基因bcr/abl是具有評(píng)估預(yù)后和決定治療策略價(jià)值的分子標(biāo)志。因此，對(duì)于成人ALL患者應(yīng)重視檢測(cè)Ph染色體和bcr/abl融合基因。

　　霉菌性肺炎X線表現(xiàn)多種多樣，可呈散在性小結(jié)節(jié)影、斑片影、腫塊及空洞、片狀融合影等。但曲霉菌在肺內(nèi)形成的霉菌球則較為特殊：形成邊緣光滑、整齊球形致密影，其洞內(nèi)致密物呈類圓形大小不一，小者2-3 mm，大者6-7 cm。球塊內(nèi)密度不甚均勻，部分病例有鈣化。洞內(nèi)結(jié)節(jié)影可隨重力和體位而移動(dòng)，似洞內(nèi)游離體。空洞霉菌球與空洞壁之間有新月狀空隙，稱空氣新月征[8]。本例患者胸片影像非常符合曲霉菌肺炎。

　　侵襲性曲霉菌(invasive aspergillosis，IA)的常見侵入途徑為： ①呼吸道如氣管和肺，這是常見的。②鼻旁竇(篩竇、蝶竇等)、中耳、乳突曲霉菌感染直接侵犯這些部位繼而破壞與顱內(nèi)間隔較薄的骨壁，進(jìn)而侵犯到顱內(nèi)[9]。本例患者頭顱經(jīng)CT證實(shí)有篩竇炎。

　　侵襲性曲霉菌感染診斷困難，多數(shù)在尸檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)。國(guó)際性調(diào)查結(jié)果顯示白血病患者尸檢所見侵入性真菌感染的發(fā)生率為25%[10]。而50%以上癌癥患者的侵入性真菌感染的血培養(yǎng)結(jié)果可能為陰性[11]。如果根據(jù)傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(多次血培養(yǎng)或組織檢查陽(yáng)性)證實(shí)發(fā)生了侵入性真菌感染，此時(shí)再進(jìn)行抗真菌治療往往太遲。當(dāng)具有高危因素的患者出現(xiàn)不能解釋的發(fā)熱、肺浸潤(rùn)、抗生素治療無效，應(yīng)警惕真菌感染。本病例正是通過結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、胸片及頭顱CT的結(jié)果診斷的。對(duì)于這樣的病人提倡早期經(jīng)驗(yàn)性治療。曲霉菌顱內(nèi)感染單純用抗真菌藥物或手術(shù)治療效果差，死亡率較高。如果手術(shù)與抗真菌藥物聯(lián)合治療，則療效明顯提高。Ph+ALL化療后并發(fā)嚴(yán)重的肺、腦曲霉菌感染一般預(yù)后極差;成功誘導(dǎo)骨髓緩解并在有效抗真菌基礎(chǔ)上行開顱手術(shù)而且治療成功，患者存活，這在國(guó)內(nèi)尚無報(bào)道。針對(duì)白血病細(xì)胞分子靶向治療的嘗試及早期經(jīng)驗(yàn)性選用抗真菌藥物是本例患者治療成功的重要原因。