來(lái)曲唑配合阿司匹林治療多囊卵巢綜合征排卵障礙的療效

　   作者：安小巧,劉桂娟,張靜宇,安新濤,蔡福金　　作者單位：河北省衡水市第二人民醫(yī)院，河北 衡水

　　【摘要】目的：觀察來(lái)曲唑配合阿司匹林治療多囊卵巢綜合征(Pcos)所致排卵障礙的臨床效果及安全性。方法：選取門(mén)診Pcos患者800例，隨機(jī)分為4組：CC(克羅米芬)組200例，288周期;HMG(尿促性腺激素)組200例，224周期;LE1(來(lái)曲唑+中藥)組200例，290周期;LE2(來(lái)曲唑+阿司匹林)組200例，295周期。比較治療后4組的成熟卵泡出現(xiàn)率、排卵率、流產(chǎn)率、妊娠率、多胎畸胎率、取消周期數(shù)、無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)生數(shù)、發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合癥(OHSS)等參數(shù)。結(jié)果：CC組出生46人;HMG組出生47人;LE1組出生45人，LE2組出生51人，在成熟卵泡出現(xiàn)率、排卵率、妊娠率方面，LE2組高于LE1組(P<0.05)，LE1組高于CC組和HMG組(P<0.05)，HMG組高于CC組(P<0.05);在流產(chǎn)率、畸胎率、取消周期數(shù)、無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育數(shù)、OHSS方面，LE2組低于LE1組(P<0.05)，LE1組低于CC組和HMG組(P<0.05)，CC組、HMG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);多胎率HMG組高于CC組、LE1組、LE2組(P<0.05)。結(jié)論：應(yīng)用來(lái)曲唑配合阿司匹林治療多囊卵巢綜合征排卵障礙所引起的不孕，其效果顯著，有較高的排卵率及妊娠率，而流產(chǎn)率低，具有經(jīng)濟(jì)、方便、安全等優(yōu)點(diǎn)。

　　【關(guān)鍵詞】 來(lái)曲唑;阿司匹林;多囊卵巢綜合征;排卵障礙

　　[ABSTRACT] ob[x]jective： To observe effect of Letrozole sombined with aspirin on ovulation dysfunction due to polycystic ovarian syndrome (PCOS). Methods： A total of 800 PCOS patients were selected and randomly divided into 4 groups： 200 patients were treated by clomiphene citrate (CC) for 288 courses， 200 patients by urinary hCG (HMG) for 224 courses， 200 patients by letrozole + TCM(LE1)for 290 courses and 200 patients by letrozole+aspirin(LE2) for 295 courses. After the treatment，incidence of mature follicles， pregnancy rate， miscarriage rate， multiple pregnancy rate， teratogenic rate， cancellation courses， the number of follicle without dominance， incidence of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS) and other parameters were observed and compared. Results： Forty-six babies were born in the CC group; forty-seven babies were born in the HMG group; forty-five babies were born in the LE1group and fifty-one babies were born in the LE2 group. LE1 group showed the highest level in incidence of mature follicles， ovulation rate and pregnancy rate， followed by LE2， CC and HMG group (P<0.05). While HMG group and CC group had higher level in abortion rate， teratogenic rate， cancellation courses， the number of non-dominant follicles and OHSS， followed by LE1 and LE2 group(P<0.05). There was no significant difference between HMG and CC group (P>0.05). And the multiple pregnancy rate was higher in HMG group than the other three groups(P<0.05). Conclusions： LE combined with aspirin is effective on infertility due to PCOS. It can elevate ovulation rate and pregnancy rate and reduce miscarriage rate. It is economical， convenient and safe.

　　[KEY WORDS] letrozole; Aspirin; PCOS; Ovulation disorders; Effect

　　不孕不育已成為日益突出的社會(huì)問(wèn)題。我國(guó)不孕不育率由20年前的3%提高至今天的12%，有的夫妻因此感情破裂、家庭解體，不僅造成了家庭悲劇，而且不同程度地影響了社會(huì)穩(wěn)定。多囊卵巢綜合征(Pcos)引起的排卵障礙是常見(jiàn)的女性不孕原因。我們應(yīng)用LE配合阿司匹林治療Pcos引起的排卵障礙，療效顯著，能夠有效地克服CC、HMG的弊端，降低OHSS的發(fā)生率、多胎妊娠率，有效提高排卵率和妊娠率，降低流產(chǎn)率。

　　1　資料與方法

　　1.1　選擇病例

　　選取2006～2010年期間在我院就診的不孕癥患者，選取的患者首先要符合Pcos診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵;(2)有高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;(3)卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢中至少有12個(gè)直徑為2～9 mm的卵泡，和(或)卵巢體積大于等于10 mL;(4)3項(xiàng)中符合2項(xiàng)并排除其他高雄激素病因，先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤[1]。同時(shí)，所選取的不孕患者要至少有一側(cè)輸卵管通暢，其男方精液常規(guī)正?；蜉p度少弱精癥，研究前至少口服3個(gè)月避孕藥并同時(shí)服用二甲雙胍，糖耐量試驗(yàn)正常。選取滿(mǎn)足上述條件患者800例，隨機(jī)分成4組，共1 017個(gè)治療周期。克羅米芬(CC)組200例，288周期;尿促性腺激素(HMG)組200例，224周期;來(lái)曲唑+中藥(LE1)組200例，290周期;來(lái)曲唑+阿司匹林(LE2)組200例，295周期。4組患者在年齡、生育史、不孕年限、輸卵管情況、男方精液情況方面相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

　　1.2　治療方法

　　CC組：于月經(jīng)第5天開(kāi)始服CC,1次/d,50 mg/次，共5 d，月經(jīng)第7天加服補(bǔ)佳樂(lè)1 mg，連服至排卵，當(dāng)卵泡直徑大于或等于18 mm時(shí)用絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU，肌內(nèi)注射，促進(jìn)排卵。排卵后HCG 2 000 IU，肌內(nèi)注射，1次/3 d，共4次[2]，以維持黃體功能。

　　HMG組：于月經(jīng)第5天開(kāi)始HMG 75 IU，肌內(nèi)注射，1次/d，當(dāng)直徑大于或等于18 mm的卵泡不超過(guò)3 h，HCG 10 000 IU，肌內(nèi)注射，促進(jìn)排卵。排卵后HCG 2 000 IU ，肌內(nèi)注射，1次/3 d，共4次[2]，以維持黃體功能。

　　LE1組：于月經(jīng)第5 d開(kāi)始口服LE，每次2.5 mg,2次/d，共5 d，同時(shí)口服自擬中藥每日1劑，月經(jīng)第10 d開(kāi)始監(jiān)測(cè)卵泡，當(dāng)卵泡大切面三維線數(shù)值(MFD)大于等于18 mm，HCG 10 000 IU，肌內(nèi)注射，促進(jìn)排卵，排卵后HCG 2 000 IU ，肌內(nèi)注射，1次/3 d，共4次[2]，以維持黃體功能。

　　LE2組：于月經(jīng)第1～20天口服阿司匹林每日75 mg，于月經(jīng)第5 d開(kāi)始口服LE，每次2.5 mg，每日2次，共5 d，月經(jīng)第10 d開(kāi)始監(jiān)測(cè)卵泡，當(dāng)卵泡MFD大于或等于18 mm，HCG 10 000 IU，肌內(nèi)注射，促進(jìn)排卵，排卵后HCG 2 000 IU，肌內(nèi)注射，1次/3 d，共4次，以維持黃體功能。

　　取消治療周期標(biāo)準(zhǔn)：(1)按上述方案用藥至已使用HMG 150 IU ,1次/d，用7 d大卵泡MFD仍小于10 mm。(2)有發(fā)生OHSS的危險(xiǎn)： MFD大于或等于16 mm的成熟卵泡超過(guò)3個(gè);卵巢直徑大于或等于60 mm，有腹水;血清雌二醇(E2)水平大于或等于5 500 pmol/L。

　　1.3　陰道B超監(jiān)測(cè)

　　月經(jīng)周期第10天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)排卵。專(zhuān)人專(zhuān)機(jī)操作，排卵征象：(1)卵泡消失;(2)卵泡明顯縮小，形態(tài)不規(guī)則，壁厚;(3)卵泡內(nèi)出現(xiàn)密度較高光點(diǎn)，邊緣不連續(xù)或鋸齒狀;(4)陶氏腔積液。

　　1.4　妊娠試驗(yàn)

　　排卵后14 d做行尿妊娠試驗(yàn)，顯示陽(yáng)性判定為生化妊娠;排卵后28 d做陰道B超，如顯示宮腔內(nèi)孕囊及原始心管搏動(dòng)則為臨床妊娠。

　　1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

　　計(jì)量資料的比較，采用t檢驗(yàn)，組間率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2　結(jié)果

　　各組采用不同方法治療后，成熟卵泡出現(xiàn)率、排卵率、妊娠率方面： HMG組高于CC組(P<0.05)，LE1組高于CC組和HMG組(P<0.05)，LE2組高于LE1組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

　　流產(chǎn)率、多胎率、畸胎率、取消周期數(shù)、無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育數(shù)、OHSS方面： CC組和HMG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LE1組低于CC組和HMG組(P<0.05)，LE2組低于LE1組。多胎率HMG組高于CC組、LE1組和LE2組(P<0.05)。見(jiàn)表2。表1　4組成熟卵泡出現(xiàn)率、排卵率、妊娠率的比較表2　4組流產(chǎn)率、多胎率、畸胎率、取消周期數(shù)、無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育數(shù)、OHSS比較

　　隨訪：LE1組出生共45人，LE2組出生51人，大出生兒現(xiàn)在2.5歲，經(jīng)多次隨訪這些孩子發(fā)育均正常，無(wú)不良反應(yīng)。CC組出生46 人 ，有2人心臟畸形。HMG組出生47人，有1人消化道畸形。

　　3　討論

　　本文研究表明，使用LE配合阿司匹林(LE2組)治療Pcos排卵障礙，成熟卵泡出現(xiàn)率為85.95%、排卵率為90.65%、妊娠率為71.42%、流產(chǎn)率為5.80%，與使用CC、HMG相比成熟卵泡率、排卵率及妊娠率得到明顯提高。其機(jī)制在于：(1)阿司匹林能提高動(dòng)情期母馬子宮、卵巢的血流和血漿孕酮濃度，增加排卵率[3]。(2)CC是通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制雌激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加FSH(促卵泡激素)和LH(黃體生成素)的釋放，從而促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，雖然E2水平很高，但卻由于其引起子宮內(nèi)膜薄，宮頸粘液黏稠等抗雌激素作用而影響妊娠率。(3)HMG中含有等量的FSH和LH，當(dāng)FSH達(dá)一定水平時(shí)方能啟動(dòng)卵泡的生長(zhǎng)、發(fā)育，因此調(diào)整HMG劑量受到一定局限，尤其Pcos患者體內(nèi)有較高的LH水平，應(yīng)用HMG誘導(dǎo)排卵有可能導(dǎo)致已發(fā)育的卵泡停滯，或多個(gè)卵泡生長(zhǎng)、甚至發(fā)生OHSS，從而影響妊娠結(jié)局。(4)LE可成功誘導(dǎo)Pcos不排卵患者或?qū)C反應(yīng)不良患者排卵并受孕。使用LE促排卵治療后無(wú)論是LH峰還是E2水平都比使用CC和FSH后接近生理水平[4]，這也是LE配合阿司匹林治療Pcos排卵障礙妊娠率高的原因之一。

　　我們采取LE配合阿司匹林治療Pcos排卵障礙，流產(chǎn)率由原來(lái)的10.30%降至5.8%。流產(chǎn)率低的機(jī)理：阿司匹林可以改善人體子宮內(nèi)膜厚度，形態(tài)，降低搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RL)，增加血流灌注量，提高內(nèi)膜的三線征率[5]。小劑量阿司匹林能抑血小板凝集，維持血栓素A2(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)平衡，阻斷絨毛蛻膜間隙高凝反應(yīng)，防止抗心磷脂抗體(ACA)對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的損害。

　　LE配合阿司匹林與LE配合中藥治療Pcos排卵障礙在排卵率、妊娠率無(wú)差異的基礎(chǔ)上，去除中藥，使用方法更簡(jiǎn)便，減輕患者痛苦，并且費(fèi)用低廉。

　　LE2組觀察295個(gè)周期未出現(xiàn)取消周期數(shù)和發(fā)生OHSS，這是由于使用LE為單卵泡排卵，且LE在體內(nèi)代謝快，半衰期短，對(duì)胎兒的著床期、胚胎發(fā)育早期以及胎兒器官形成敏感期無(wú)殘留作用[6]。隨訪96個(gè) 出生兒無(wú)畸形兒。如此可見(jiàn)，使用LE聯(lián)合阿司匹林治療Pcos排卵障礙效果顯著，經(jīng)濟(jì)、方便、安全，值得臨床推廣。