腫瘤轉(zhuǎn)移蛋白Ezrin在惡性腫瘤中的作用研究進(jìn)展

　作者：孫鵬，成方靜，梁尚爭(zhēng)

　　【關(guān)鍵詞】 惡性腫瘤 Ezrin蛋白

　　目前世界轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。從Stephen Paget提出腫瘤轉(zhuǎn)移的種子土壤學(xué)說至今，對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究已有一百多年歷史，隨著腫瘤轉(zhuǎn)移基因調(diào)控下的多階段、多因素、多步驟理論的不斷完善，人們對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移這一極為復(fù)雜的病理過程有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)與腫瘤轉(zhuǎn)移過程高度相關(guān)的基因，現(xiàn)已成為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，因?yàn)檫@些基因不但使我們可以更深入地了解腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理，更重要的是，其基因產(chǎn)物有可能成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)或觀察腫瘤患者預(yù)后、轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。許多科學(xué)家對(duì)Ezrin蛋白的編碼基因及其在惡性腫瘤中的表達(dá)做了大量的研究，雖然取得了大量的成績(jī)，但也存在一些不足，現(xiàn)綜述如下。
　　1 Ezrin蛋白的基因定位
　　Ezrin的編碼基因是villin2，定位于染色體6q25.2q26，屬于ERM家族成員，該家族包括：Ezrin、Redixin、Moesin、Merlin4種結(jié)構(gòu)相近的蛋白，分別在細(xì)胞的多種活動(dòng)中發(fā)揮作用。Ezrin是1981年由Bretscher在雞的小腸上皮細(xì)胞刷狀緣中被純化的，而ERM家族另外3個(gè)成員Radixin、Moesin和Merlin，則分別在1988、1989和1993年被發(fā)現(xiàn)。
　　2 Ezrin蛋白的結(jié)構(gòu)、功能
　　Ezrin(又稱：埃茲蛋白)作為ERM家族中個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，其結(jié)構(gòu)和功能被研究得相對(duì)為透徹。Ezrin蛋白在N末端有一個(gè)同源性很高的FERM功能域(FERM domain)，在C末端的氨基酸位置上有一個(gè)關(guān)鍵的、與其激活有關(guān)的蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)[7]。FERM功能域在介導(dǎo)細(xì)胞表面黏附分子(如CD44、Ecadherin、ICAM2)與細(xì)胞骨架通過ERM家族蛋白連接的生理功能中起著關(guān)鍵作用。Ezrin蛋白以兩種形式存在：一種是非活性狀態(tài);另一種是活性狀態(tài)，由關(guān)鍵的C末端蘇氨酸殘基經(jīng)Rho或PKC等途徑磷酸化激活，再經(jīng)膜上PIP2的招募作用，導(dǎo)致其在特定細(xì)胞區(qū)域的聚集，而暴露的C末端尾部具有肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合位點(diǎn)(Factin binding site)，通過Ezrin的橋接作用，可將肌動(dòng)蛋白細(xì)胞微絲與細(xì)胞膜相連，從而產(chǎn)生一系列細(xì)胞功能，如細(xì)胞形態(tài)的改變、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、黏附、有絲分裂、細(xì)胞極性等?？梢赃@樣說：Ezrin就是將細(xì)胞膜蛋白(如CD44、ICAM2)與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架連接起來的橋接蛋白，這種連接不但是結(jié)構(gòu)上的，而且還是功能上的。通過介導(dǎo)膜與細(xì)胞骨架的連接，Ezrin在細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、遷移、有絲分裂等生理功能中發(fā)揮重要作用。
　　3 Ezrin與腫瘤轉(zhuǎn)移
　　Akisawa等[2]檢測(cè)了16種胰腺癌細(xì)胞株，其中的兩種Scco9和Szvpl0表現(xiàn)出高轉(zhuǎn)移性，Ezrin mRNA和蛋白有較高水平的表達(dá)，而其他亞系只是低表達(dá)。結(jié)果表明，胰腺癌的轉(zhuǎn)移能力與Ezrin的高表達(dá)有相關(guān)性。Wan等[3]在K7M2誘導(dǎo)形成的鼠骨肉瘤模型中發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)染反義Ezrin或SiRNA阻斷Ezrin的表達(dá)或轉(zhuǎn)染氨基末端顯性負(fù)相的Ezrin破壞其功能都能顯著的減少鼠的肺轉(zhuǎn)移。李瓊等[4]在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中也發(fā)現(xiàn)，Ezrin在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)明顯高于良性病變，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者比無轉(zhuǎn)移者更明顯，說明Ezrin在乳腺癌中對(duì)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要促進(jìn)作用，可以作為預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性乳腺導(dǎo)管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物。Kobel等[5]用免疫組化的方法研究164例FIGO分期I期的子宮內(nèi)膜癌患者，認(rèn)為可以作為FIGO分期I期的子官內(nèi)膜癌預(yù)后指標(biāo)。以上研究表明，Ezrin表達(dá)增高可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，與腫瘤預(yù)后不良密切相關(guān)。但近來的報(bào)道也值得思考：Valdman等[6]發(fā)現(xiàn)，Ezrin在大多數(shù)前列腺癌中高表達(dá)是預(yù)后不良的因素，在一些良性化生上皮及精囊腺也有高表達(dá)，可能與Ezrin在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用具有細(xì)胞特異性有關(guān)。
　　4 Ezrin在腫瘤轉(zhuǎn)移中的機(jī)制
　　Ezrin是否在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮主要作用，目前尚不十分清楚，但Ezrin在許多腫瘤組織中都高表達(dá)，參與多種不同組織來源惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的事實(shí)，已通過大量實(shí)驗(yàn)得以證實(shí)[7]。
　　4.1 Ezrin與細(xì)胞表面受體分子的相互作用 大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)：細(xì)胞表面分子(CD44、Met等)與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系密切，而Ezrin與這些膜受體蛋白分子均具有復(fù)雜的相互作用。Ezrin的過表達(dá)不僅影響腫瘤轉(zhuǎn)移的某個(gè)環(huán)節(jié)，而是可能參與到腫瘤轉(zhuǎn)移的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括從原發(fā)灶脫落、侵入周邊組織、侵入脈管系統(tǒng)、穿過基底膜、選擇性的在靶器官增殖形成轉(zhuǎn)移灶等，這說明Ezrin有可能作為腫瘤轉(zhuǎn)移各環(huán)節(jié)、各通路的中心調(diào)控因素發(fā)揮作用。Ezrin可以直接與細(xì)胞基質(zhì)透明質(zhì)酸的受體CD44分子的胞漿部分發(fā)生作用，而CD44已被證實(shí)在很多腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，它可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲，并且是跨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)[8]。實(shí)驗(yàn)表明：CD44分子過表達(dá)可引起膜細(xì)胞骨架連接蛋白Ezrin的功能激活，從而可導(dǎo)致骨肉瘤細(xì)胞系轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)。
　　Ezrin還被證實(shí)與Met基因的產(chǎn)物肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體有關(guān)。MET是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，能夠調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，HGFMETCD44形成的絡(luò)合物是MET激活的前提條件，CIM4V6的胞質(zhì)尾區(qū)聚集Ezrin是信號(hào)從MET轉(zhuǎn)移給MEK和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK所必需的。Ezrin與MET/HGF、CD44相互作用形成復(fù)合物發(fā)揮MET促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用，缺乏CD44的胞質(zhì)尾區(qū)或Ezrin的螯合阻斷HGF誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)移。而Met基因早已被證實(shí)與包括骨肉瘤在內(nèi)的多種腫瘤的進(jìn)展有關(guān)。研究表明，刺激CD44受體同樣也可以導(dǎo)致Met基因產(chǎn)物的上調(diào)及激活[9]。近OrianRousseau等[10]的實(shí)驗(yàn)顯示，CD44、Ezrin、Met等有可能通過Ezrin與CD44結(jié)合的功能域相互作用，并通過MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞侵襲表型的發(fā)生。
　　4.2 Ezrin與細(xì)胞黏附功能 正常組織細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)三者之間的黏附連接對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移非常重要，Ezrin作為這一環(huán)節(jié)的中心體，除了整合誘導(dǎo)細(xì)胞向侵襲表型轉(zhuǎn)化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之外，還在影響細(xì)胞黏附方面同樣扮演著重要角色。Ezrin蛋白的一個(gè)功能即是參與形成細(xì)胞表面復(fù)合物，從而介導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞、細(xì)胞基質(zhì)的黏附，而E鈣黏素、整合素，則是這種細(xì)胞表面復(fù)合物的重要組分。E鈣黏素在正常情況下能夠?qū)D44的活性起負(fù)調(diào)控作用，它可以抑制CD44介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲作用及形成細(xì)胞表面突起的能力[11]。E鈣黏素的丟失以及功能的下調(diào)，都可能促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。Yu等[7]在實(shí)驗(yàn)中通過RNA干擾的方法，有效抑制了橫紋肌肉瘤細(xì)胞中Ezrin的表達(dá)，與對(duì)照組相比，細(xì)胞表面的突起形成受到明顯抑制，血管生成亦減少。這說明Ezrin的過表達(dá)，有可能導(dǎo)致E鈣黏素功能的缺失，從而引起E鈣黏素與CD44功能的失衡。近的研究證實(shí)了上述假設(shè)：激活狀態(tài)的Ezrin，的確可以通過在胞內(nèi)蓄積E鈣黏素的方式破壞其功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞間接觸的破壞[8]。整合素是近年來腫瘤轉(zhuǎn)移研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，它作為細(xì)胞與周圍基質(zhì)相互作用的橋梁，一直被認(rèn)為和腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。然而，整合素對(duì)于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移究竟是促進(jìn)亦或是抑制，至今仍存有爭(zhēng)議，但普遍推測(cè)，整合素與細(xì)胞的定著非依賴性細(xì)胞生存有關(guān)。因此，Ezrin及其他ERM家族蛋白有可能通過破壞整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)移位點(diǎn)微環(huán)境中的生存能力顯著增強(qiáng)。Khanna等[12]在實(shí)驗(yàn)中從反面證實(shí)了上述假設(shè)：通過反義RNA的方法，有效抑制了Ezrin在高轉(zhuǎn)移活性的骨肉瘤細(xì)胞中的表達(dá)，并進(jìn)而構(gòu)建了小鼠的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型，通過比較抑制組與高表達(dá)組骨肉瘤細(xì)胞在肺轉(zhuǎn)移灶中的生存時(shí)間長(zhǎng)短，發(fā)現(xiàn)Ezrin表達(dá)被抑制后，轉(zhuǎn)移的骨肉瘤細(xì)胞生存能力明顯下降。也就是說，Ezrin的確與轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的生存能力有關(guān)。
　　Ezrin表達(dá)增強(qiáng)，致使腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，同時(shí)Ecadherin遭破壞，在細(xì)胞與細(xì)胞之間的表達(dá)能力下降，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自腫瘤組織中脫落，引起腫瘤的轉(zhuǎn)移。Ezrin發(fā)揮作用主要通過胞內(nèi)Ecadhefin累積的方式，激活狀態(tài)的Ezrin使Ecadhefin在細(xì)胞內(nèi)聚集而細(xì)胞表面Ecadhefin減少，使得依賴后者形成的連接破壞，Ezrin也可使細(xì)胞聚集減少而分離增加，細(xì)胞間隙增寬，偽足形成，運(yùn)動(dòng)力增強(qiáng)，侵襲力增強(qiáng)，在骨肉瘤和橫紋肌肉瘤中Ezrin過表達(dá)有類似BRMS1基因缺失的作用，阻斷細(xì)胞間的黏附連接[13]。
　　4.3 Ezrin與細(xì)胞細(xì)胞間的通訊連接 眾所周知，腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用對(duì)于腫瘤組織本身的生長(zhǎng)、侵襲非常重要，作為細(xì)胞細(xì)胞間通訊連接的組織蛋白，Ezrin有可能成為腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用的橋梁。Ezrin能將細(xì)胞與細(xì)胞在結(jié)構(gòu)及功能上連接起來，細(xì)胞的外部與內(nèi)部的功能的連接需要有信號(hào)途徑傳導(dǎo)信息，重要的途徑之一是由Rho介導(dǎo)的[14]。Ezrin的FERM 區(qū)與Rho因子負(fù)調(diào)節(jié)因子Rho因子GDP分解抑制蛋白(RhoGDP dissociation inhibitor，RhoGDI)結(jié)合，Rho的負(fù)調(diào)節(jié)解除，Rho因子參與許多與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞表面分子與胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移已被大量事實(shí)證明。Rho的活性狀態(tài)RhoC的過度激活增加黑色素瘤的轉(zhuǎn)移而其非活性狀態(tài)則抑制轉(zhuǎn)移。Croft等[15]報(bào)道，RhoA、RhoC、RockI(Rho的效應(yīng)蛋白I)、RockII的提高促進(jìn)上皮細(xì)胞的形成和新血管的形成，使得腫瘤生長(zhǎng)，減少腫瘤細(xì)胞的聚集，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和擴(kuò)散，所以抑制Rock的功能減少腫瘤轉(zhuǎn)移和血管發(fā)生是一種有效的化療策略。近來有實(shí)驗(yàn)報(bào)道[16]，PI3K/AKT和cSrc單獨(dú)及合作效應(yīng)在Ezrin的促遷徙及轉(zhuǎn)移中起重要作用;另外，Ezrin與Na+/H+交換調(diào)節(jié)因子也逐漸成為實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。Sarrio等在研究乳腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，免疫組化染色顯示，Ezrin在正常乳腺上皮定位于頂面，而在大多數(shù)乳腺腫瘤則定位于胞質(zhì)和胞漿，且胞質(zhì)染色陽(yáng)性的表現(xiàn)出惡性腫瘤的特征，如ki67的高表達(dá)、雌激素受體的缺失、有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，頂面染色陽(yáng)性與有利的臨床病理特征和非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。總的來說，Ezrin從頂膜至胞質(zhì)胞漿的易位與乳腺癌的去分化和不良的特征有關(guān)。
　　另一方面，正常細(xì)胞細(xì)胞間通訊的破壞，對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移同樣也很重要。Brmsl基因是近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，它的產(chǎn)物可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。Brmsl基因的缺失以及伴隨的細(xì)胞間間隙連接的缺失，可以導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)[9]。Ezrin在骨肉瘤和橫紋肌肉瘤中的過表達(dá)，可能有類似于Brmsl基因缺失的作用，因?yàn)镋zrin的過表達(dá)，有可能通過細(xì)胞細(xì)胞間通訊連接的胞內(nèi)蛋白的部分隔離，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞間通訊連接的破壞，從而使腫瘤轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。
　　4.4 Ezrin與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 Ezrin蛋白是與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的細(xì)胞表面蛋白(CD44、Met、Ecadherin等)和細(xì)胞內(nèi)部其他分子之間的連接蛋白，這種連接不但體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)上，更重要的還體現(xiàn)在功能上。也就是說Ezrin介導(dǎo)了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。ERM蛋白的活性由磷酸化以及與磷脂結(jié)合共同調(diào)節(jié)，而具體激活途徑是由Rho介導(dǎo)的。有趣的是，ERM蛋白同樣可以以正反饋環(huán)的方式正調(diào)控Rho的功能。ERM蛋白可以和Rho因子GDP解離抑制蛋白(Rho GDP dissociation inhibitor，RhoGDI)相結(jié)合，而后者是作為Rho的負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮作用的。因此，ERM蛋白和RhoGDI的結(jié)合導(dǎo)致失活狀態(tài)的Rho因子釋放，進(jìn)而允許GDP轉(zhuǎn)化成GTP，從而激活Rho。Ezrin及ERM家族蛋白的過表達(dá)，必然會(huì)導(dǎo)致更多的RhoGDI與之相結(jié)合，從而使相應(yīng)的Rho信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生放大效應(yīng)。Rho信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的重要性至少已在兩種腫瘤中得到證實(shí)：Clark等[18]證實(shí)對(duì)于黑色素瘤，RhoC的過表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，而抑制Rho的表達(dá)則可明顯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移;Gildea等[19]則在膽囊癌中發(fā)現(xiàn)，RhoGDI2基因產(chǎn)物的缺失與膽囊癌的轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。Yu等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，Rho的活性與Ezrin呈正相關(guān)，抑制了RhoA的表達(dá)后，高轉(zhuǎn)移橫紋肌肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力大大降低。而且，近年來的研究結(jié)果顯示，許多與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞表面分子的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程都有Rho因子的參與。以上事實(shí)均從不同角度證實(shí)了由Rho因子介導(dǎo)的細(xì)胞表面分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的失調(diào)對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的重要性。Ezrin的過表達(dá)有可能通過對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)控因子的限制作用，導(dǎo)致正常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的失衡，從而使象CD44或Met這樣的可以產(chǎn)生腫瘤轉(zhuǎn)移效應(yīng)的細(xì)胞表面分子所傳遞的信息被放大，終導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。
　　4.5 Ezrin與腫瘤吞噬能力 早在100多年前研究就發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞具有吞噬死細(xì)胞、細(xì)胞碎片及基質(zhì)成分能力，具有象巨噬細(xì)胞那樣的吞噬能力。利用不同的定量手段對(duì)各種不同腫瘤的高低轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞系進(jìn)行了研究比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系的吞噬能力明顯高于低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系，認(rèn)為惡性腫瘤細(xì)胞的吞噬能力與它的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。Lugini等[20]發(fā)現(xiàn)，具有高度轉(zhuǎn)移能力的人類黑色素瘤具有很強(qiáng)的吞噬能力，這種吞噬能力甚至與巨噬細(xì)胞相當(dāng)，更為重要的是，在黑色素瘤細(xì)胞和一些人類腺癌的吞噬小泡表面，Ezrin呈現(xiàn)密集表達(dá)狀態(tài);特異性抑制Ezrin表達(dá)后，瘤細(xì)胞吞噬能力消失。這些研究結(jié)果提示，Ezrin的表達(dá)與惡性腫瘤的吞噬能力相關(guān)。但以往的實(shí)驗(yàn)研究顯示，Ezrin的表達(dá)水平并非完全與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、預(yù)后平行[21]。這可能是由于某些涉及到Ezrin的磷酸化激活機(jī)制的失調(diào)，終導(dǎo)致了Ezrin蛋白功能的增強(qiáng)，從而使腫瘤吞噬及轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。Rho因子GTP磷酸酶(RhoGTPase)在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中處于過表達(dá)狀態(tài)，而RhoGTPase是激活Ezrin的重要因子。因此，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，Ezrin不一定表達(dá)增加，但其功能會(huì)增強(qiáng)，這也就解釋了在一些研究中Ezrin的水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移、預(yù)后并不平行的現(xiàn)象[21]。
　　4.6 Ezrin上游調(diào)控的初步研究 盡管Khanna等[12]和Yu等[7]的研究明確顯示Ezrin的過表達(dá)對(duì)于骨肉瘤和橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移非常關(guān)鍵，但是對(duì)于Ezrin表達(dá)的上游調(diào)節(jié)我們?nèi)匀恢跎佟６挥姓嬲迤渖嫌伪磉_(dá)調(diào)控，才有可能終控制腫瘤轉(zhuǎn)移。這些調(diào)控途徑上的相關(guān)分子，都可以成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移治療的靶點(diǎn)蛋白。Six1基因是Yu等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)的與橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的另一個(gè)基因，Sixl基因參與骨骼肌的發(fā)育。Yu等[22]發(fā)現(xiàn)Sixl基因和Ezrin的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移能力相關(guān)類似，其表達(dá)水平與橫紋肌肉瘤的轉(zhuǎn)移能力高度相關(guān)：在低轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞中，通過增強(qiáng)Sixl基因的表達(dá)，可以顯著增強(qiáng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力;而在用RNA干擾的方法降低Sixl基因的表達(dá)后，具有高轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移能力則大大下降[7]。有趣的是，Sixl基因的表達(dá)恰恰與Ezrin的表達(dá)平行，提示Ezrin有可能受Six1基因的調(diào)控。
　　總之，不管Ezrin是否真的是包括骨肉瘤、橫紋肌肉瘤在內(nèi)的多種不同組織來源的腫瘤轉(zhuǎn)移的核心分子，Ezrin與腫瘤轉(zhuǎn)移的密切相關(guān)性已為越來越多的研究者所認(rèn)同。對(duì)Ezrin功能的了解不是學(xué)者們的終目的，真正弄清其上游表達(dá)調(diào)控，才有可能終控制腫瘤的轉(zhuǎn)移，這些與調(diào)控有關(guān)的分子都會(huì)成為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。探究Ezrin過表達(dá)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制方面的實(shí)驗(yàn)研究正在展開。目前可以肯定的是，Ezrin在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移方面，存在著復(fù)雜的多種作用機(jī)制。Ezrin除了與細(xì)胞表面受體分子、細(xì)胞黏附功能、信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及腫瘤吞噬能力等有關(guān)外，而且與腫瘤細(xì)胞逃避fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、通過結(jié)合P糖蛋白增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等均有密切關(guān)系，Ezrin極有可能是通過多種途徑增強(qiáng)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力的。目前從臨床應(yīng)用角度的研究已初步揭示了Ezrin表達(dá)水平與骨肉瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系。今后通過在不同腫瘤中深入研究Ezrin表達(dá)水平與患者預(yù)后的關(guān)系，Ezrin有可能成為多種腫瘤預(yù)后或者轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物。同時(shí)，通過對(duì)其上游調(diào)控因子的進(jìn)一步深入研究，將有助于我們揭開腫瘤轉(zhuǎn)移之謎，找到治療腫瘤轉(zhuǎn)移的有效生物靶點(diǎn)，從而有效的治療腫瘤轉(zhuǎn)移。
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