不伴感染的急性卒中患者血清降鈣素原水平的影響因素:回顧性病例系列研究

【摘要】目的 探討不伴感染的急性卒中患者血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平的影響因素,為進(jìn)一步探討血清PCT預(yù)測(cè)急性卒中后感染提供依據(jù).方法 回顧性分析不伴感染的急性卒中患者的病歷資料.根據(jù)基線血清PCT水平分為PCT增高組(＞0.05 ng/ml)和PCT正常組(≤0.05 ng/ml),比較兩組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料.應(yīng)用多變量logistic回歸分析確定不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的獨(dú)立影響因素.結(jié)果 共納入發(fā)病24h內(nèi)的非感染急性卒中患者61例,PCT增高組32例(52.5％),PCT正常組29例(47.5％).PCT增高組基線C-反應(yīng)蛋白 (Creactive protein,CRP)水平顯著高于PCT正常組[(7.331±10.648)mg/CL對(duì)(2.382±2.190) mg/L;t=-3.388,P=0.001],但并未在多變量logistic回歸分析中顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.兩組患者其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料方面均無(wú)顯著性差異.結(jié)論 在不伴感染的急性卒中患者中,人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料均對(duì)PCT水平無(wú)影響,提示采用PCT預(yù)測(cè)急性卒中后感染時(shí),可能不需要考慮人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料對(duì)PCT的影響.

【關(guān)鍵詞】卒中 降鈣素原 C反應(yīng)蛋白 感染

急性卒中后感染是指卒中時(shí)無(wú)感染,也未處于感染潛伏期,而在卒中發(fā)病后48h發(fā)生的感染[l]。 卒中后感染是急性卒中的重要并發(fā)癥之一,在臨床中并不少見,發(fā)生率為15%~65%[2]。卒中后感染與預(yù)后不良顯著相關(guān)[3],因此,盡早識(shí)別并處理卒中后感染有利于改善患者預(yù)后。不過(guò),卒中患者可能存在中樞性發(fā)熱等因素,有可能影響對(duì)感染的判斷,在臨床上亟需一種相對(duì)特異的識(shí)別卒中后感的指標(biāo)。傳統(tǒng)的感染指標(biāo),如血液白細(xì)胞(white blood cell,WBC)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等因特異性不高,使用受到限制。甚至有研究表明,卒中后感染或非感染患者在入院時(shí)的WBC和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)顯著性差異[4]。CRP為炎癥反應(yīng)急相產(chǎn)物,常被用來(lái)幫助診斷細(xì)菌性感染,但在其他非感染性炎癥反 應(yīng)時(shí)也可增高,因此缺乏特異性[5]。 近年來(lái),血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)被認(rèn)為是細(xì)菌感染的相對(duì)特異性指標(biāo)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和匯總分析顯示,作為肺炎或其他細(xì)菌感染的診斷指標(biāo),PCT優(yōu)于WBC和CRP[6]。不過(guò),血清PCT水平在一些非感染情況下也可能增高,如嚴(yán)重創(chuàng)傷、中暑、外科手術(shù)、肝硬化、胰腺炎、腸系膜梗死和心源性休克等[7]。急性卒中患者的血清白細(xì)胞介素 (interleukin,IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平顯著增高[8.9],而IL-6 和TNF-α等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生PCT[l0]。因此,不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平也可能增高,從而干擾對(duì)卒中后感染的判斷,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)這方面的研究報(bào)道。 本研究旨在在不伴感染的急性卒中患者中探討 血清PCT水平的影響因素,為進(jìn)一步探討血清PCT 水平預(yù)測(cè)急性卒中后感染提供依據(jù)。 1對(duì)象和方法 1.1研究對(duì)象
回顧性納入2012年7月至⒛13年3月期間南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)收治的急性卒中患 者。納人標(biāo)準(zhǔn):(1)在發(fā)病z4內(nèi)入院;(2)卒中診斷符合第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[11](包括出血性卒中和缺血性卒中);(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA);(2)人院5d內(nèi)合并感染(包括肺部感染、泌尿系感染、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、 感染性腹瀉、鼻竇炎等),感染診斷符合2001年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)[12];(3)合并心肺復(fù)蘇、創(chuàng)傷、大手術(shù)后、燒傷、急性呼吸窘迫綜合征、休克、中暑、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、體外循環(huán)、肝硬化、胰腺炎、腸系膜梗死、使用促炎性因子釋放藥物或腎功能不全;(4)因各種原因在發(fā)病5d內(nèi)出院或轉(zhuǎn)科。 本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì) 批準(zhǔn),所有患者或家屬均簽署知情同意書。 1.2資料收集
記錄所有人組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料, 包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、既往卒中或TIA史、缺血性心臟病、心房顫動(dòng)、基線收縮壓、基線舒張壓、基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量評(píng)分、卒中分型、卒中部位、卒中體積 以及發(fā)病至血清PCT和CRP檢測(cè)時(shí)間。記錄人院24h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo),包括總膽固醇、三酰 甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、 空腹血糖、血小板計(jì)數(shù)、血漿同型半胱氨酸、凝血酶 原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和纖維蛋白原濃度。記錄發(fā)病24、48和72h內(nèi)的PCT和CRP測(cè)量值。 高血壓、糖尿病和高脂血癥診斷均采用WHO標(biāo)準(zhǔn)。缺血性心臟病診斷采用2012年ACCF/AHA/ ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS缺血性心臟病診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[13]。心房顫動(dòng)依據(jù)2006年ACCF/AHA/ ACP/AATS/PCNA/SCAI/SIR指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。吸煙指每天吸煙1支以上,持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月[15]。飲酒定義為平均每日飲白酒(乙醇水平50%以上) 100ml,持續(xù)時(shí)間≥1年[16]。缺血性卒中按TOAST分型,出血性卒中分為腦出血、腦出血并破入腦室、原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血和原發(fā)性腦室出血。采用計(jì)算機(jī)輔助容積計(jì)算法測(cè)量卒中病灶體積[17]。
1.3 血清PCThe和CRP水平檢測(cè)
采用雙抗體夾心法(coba[x]se 601全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng),羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司)檢測(cè)血清PCT 水平,血清檢測(cè)靈敏度≤0.02ng/ml,正常值上限為0.05ng/ml;采用免疫比濁法(羅氏coba[x]se c 501分析儀)檢測(cè)血清CRP水平,正常值上限為5.0mg/L。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用spss13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩組間比較采用 兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示,兩組間比較采用X檢驗(yàn)或Fisher精確概率法,多組間比較采用x2分割法。采用多變量logistic回歸分析確定不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的獨(dú)立影響因素。采用Pearson相關(guān)分析確定急性卒中發(fā)病24h內(nèi)血清PCT與CRP水平之間的相關(guān)性。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2結(jié)果
研究期間共收治呢例發(fā)病24h內(nèi)的急性卒中患者,其中31例因以下因素被排除:(I)合并感染刀例,其中肺部感染⒛例,泌尿系感染2例,鼻竇炎2例;(2)心肺復(fù)蘇1例;(3)合并非感染性關(guān)節(jié)1例;(4)轉(zhuǎn)科手術(shù)1例;(5)心源性休克1例。終納人61例患者,其中男性43例(70.5%),女性18例 (29.5%),年齡(55.95±13.79)歲。根據(jù)基線血清PCT水平分為PCT增高組(>0.05ng/ml)和PCT正常組(≤0.05ng/ml)。PCT增高組32例(52.5％),PCT正常組29例(47.5％).缺血性卒中32例(52.5%),出血性卒中29例(47.5%);基線NIHSS評(píng)分(9.12±5.67)分;卒中體積(26.93± 35.22)mm3;基線血清CRP水平(4.979±8.187)mg/L,發(fā)病至基線血清CRP檢測(cè)時(shí)間(20.90±1.71)h;基線血清PCT為(0.073±0.064)ng/ml,發(fā)病至基線血清PCT檢測(cè)時(shí)間(20.90±1.71)h。 2.1 PCT增高組與PCT正常組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料比較 PCT增高組與PCT正常組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、既往卒中或TIA史、缺血性心臟病、心房顫動(dòng)、基線收縮壓、基線舒張壓、血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇水平、三酰甘油水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、空腹血糖水平、凝血酶原時(shí)間、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化比率、纖維蛋白原水平、同型半胱氨酸水平、卒中分型、卒中部位、卒中體積、基線NIHSS評(píng)分以及發(fā)病至基線血清PCT和CRP檢測(cè)時(shí)間方面均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,僅基線血清CRP水平顯著高于PCT正常組[(7.331±10.648)mg/L對(duì)(2.382±2.190)mg/L;t=-3.388,P=0.001](表1)。 2.2 不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的獨(dú)立影響因素
以表1中P<0.2的因素為自變量、PCT是否增高為應(yīng)變量進(jìn)行多變量logistic回歸分析,結(jié)果表 明,所有因素均非不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的獨(dú)立影響因素(P均>0.05)(表2)。 2.3 不伴感染的急性卒中患者發(fā)病72h內(nèi)血清PCT與CRP的動(dòng)態(tài)變化
不伴感染的急性卒中患者發(fā)病24.48和72h內(nèi)的血清PCT水平(t=0.OO4,P=0.996)和PCT增高患者構(gòu)成比(x2=0,525,P=0.769)均無(wú)顯著性差異;而發(fā)病24.48和72h內(nèi)的血清CRP水平(t= 4.383,P=0.014)和CRP增高患者構(gòu)成比(x2=18.829,P=0000)均存在顯著性差異;CRP水平和CRP增高患者構(gòu)成比均隨時(shí)間的推移而呈增高 (表3)。 2,4 不伴感染的急性卒中患者發(fā)病24h內(nèi)血清PCT與CRP的相關(guān)性分析 不伴感染的急性卒中患者發(fā)病24h內(nèi)血清PCT與CRP水平呈顯著正相關(guān)性(r=o.350,P=0.006)。 3 討論
PCT為降鈣素前體,相對(duì)分子質(zhì)量為13kD,由116個(gè)氨基酸殘基組成。在生理情況下,PCT由位于11號(hào)染色體短臂上的降鈣素基因Calc-1選擇性地在甲狀腺C細(xì)胞中表達(dá)和轉(zhuǎn)錄生成[18]。但在細(xì) 菌感染情況下,機(jī)體中幾乎所有實(shí)質(zhì)細(xì)胞均可產(chǎn)生PCT[19],而且PCT增高程度與細(xì)菌負(fù)荷量[20]和感染嚴(yán)重程度[10.18]相關(guān),目前被認(rèn)為是細(xì)菌感染性疾病的相對(duì)特異性指標(biāo)。在普通病房中,PCT≥0.25ng/ml時(shí)應(yīng)啟用抗生素治療,PCT<0,25ng/ml時(shí)可停用抗生素;在重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi),當(dāng)懷疑細(xì)菌感染的患者PCT≥0.5ng/ml時(shí)啟用抗生素治療,當(dāng)PCT<0.5ng/ml時(shí)可停用抗生素[21-22].
然而,一些非感染性疾病也會(huì)出現(xiàn)血清PCT水平增高。腦外傷患者發(fā)病24h后的血清PCT水平顯著增高,平均值為3ng/ml[23]。腸道吻合手術(shù)后,95%的患者血清PCT水平增高,其中25%的患者> 2ng/ml;胸、腹主動(dòng)脈手術(shù)后血清PCT平均值為1.65ng/ml,高可達(dá)5.76nm/ml[24]。在這些情況下, 血清PCT水平甚至與膿毒血癥時(shí)相當(dāng)[25].當(dāng)這些患者合并細(xì)菌感染時(shí),如果采用相同的啟用或停用抗生素治療的PCT截?cái)嘀?就可能出現(xiàn)抗生素的濫用。本研究顯示,不伴感染的急性卒中患者在發(fā)病24.48和72h內(nèi)的血清PCT水平均可增高,增高的患者比例分別為52.5%、49.2%和45.9%,提示PCT在不伴感染的急性卒中患者中也呈現(xiàn)為非特異性增高。因此,在卒中早期利用PCT判斷細(xì)菌感染時(shí),需考慮卒中本身對(duì)PCT的影響,以免出現(xiàn)誤判。 有關(guān)不伴感染的急性卒中患者血清PCT水平的影響因素,目前尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。在其他非 感染性疾病中,有些人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線臨床資料與PCT增高有關(guān)。例如,外傷患者的PCT增高程度與外傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[23],在術(shù)后[24]和燒傷[26]患者中也觀察到類似現(xiàn)象。在一項(xiàng)利用PCT預(yù)測(cè)健康人群未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究中,血清PCT水平與年齡和性別存在顯著相關(guān)性,年齡越大,PCT水平越高,男性PCT水平高于女性;此外, PCT水平與傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素(如高血壓和糖尿病)以及傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物CRP呈顯著正相關(guān),而與高密度脂蛋白膽固醇和吸煙呈顯著負(fù)相關(guān)[27]。在本研究中,除基線血清CRP水平外,年齡、性別、基線NIHSS評(píng)分、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、既往卒中或TIA史、缺血性心臟病、心房顫動(dòng)、基線收縮壓、基線舒張壓、血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇水平、三酰甘油水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、低 密度脂蛋白膽固醇水平、空腹血糖水平、凝血酶原時(shí)間、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化比率、纖維蛋白原水平、同型半胱氨酸水平、卒中分型、卒中體積以及發(fā)病至基線PCT檢測(cè)時(shí)間均對(duì)血清PCT水平無(wú)顯著影響。多變量logistic回歸分析表明,發(fā)病后基線CRP水平并非血清PCT水平增高的獨(dú)立影響因素。這表明,血清PCT水平增高與上述因素?zé)o顯著相關(guān)性,提示利用PCT預(yù)測(cè)急性卒中后感染時(shí)可能不需要考慮上述因素對(duì)PCT水平的影響。 在本研究中,雖然血清PCT水平增高患者在發(fā)病24.48和72h時(shí)的患者比例均在50%左右,但其均值僅略高于正常上限(0.05ng/ml),提示急性卒中發(fā)病后PCT水平增高幅度較低,這與Schuetz等 [21]的報(bào)道相似。他們認(rèn)為,非細(xì)菌感染性疾病患者PCT水平通常僅輕度增高,而且一般會(huì)在I~2d內(nèi)迅速下降。然而,在本研究中并未顯示不伴感染的急性卒中后血清PCT水平出現(xiàn)迅速下降,其原因尚不清楚,推測(cè)可能與急性卒中與其他非感染性疾病產(chǎn)生PCT的機(jī)制不同,或者與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊結(jié)構(gòu),如血腦屏障有關(guān);另外,也可能與本研究樣本量較小有關(guān)。不過(guò),與血清PCT水平不同的是,本研究顯示不伴感染的急性卒中發(fā)病72h內(nèi)的CRP平均值以及CRP增高的患者比例均進(jìn)行性增高,符合CRP的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)。CRP在刺激因素作用下,6~8h開始增高,峰值多出現(xiàn)在48~96h[28]。
作為一種炎癥反應(yīng)急相蛋白,CRP已被廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷[28]。有研究顯示,在急性卒中患者中,CRP可預(yù)測(cè)卒中后感染的發(fā)生[29]。在本研究中,卒中發(fā)病24h內(nèi)的血清PCT與CRP水平呈顯著正相關(guān),間接說(shuō)明血清PCT與CRP一樣有可能也可作為急性卒中后感染的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 本研究的主要不足為樣本量相對(duì)較小,某些影響因素(如NIHSS評(píng)分、發(fā)病至基線PCT檢測(cè)時(shí)間)在PCT增高組與正常組之間的差異已接近統(tǒng)計(jì) 學(xué)顯著性,擴(kuò)大樣本量后的統(tǒng)計(jì)效能可能會(huì)提高而出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,缺血性卒中與出血性卒中的發(fā)病機(jī)制有所不同,對(duì)PCT的影響因素也可能有所不同。而本研究因樣本量較小,未能進(jìn)一步區(qū)分缺血性卒中與出血性卒中的各自相關(guān)因素對(duì)血清PCT水平的影響。