泛耐藥結(jié)核病形成的原因

        我國是全球耐藥結(jié)核病疫情較高的國家之一。每年耐多藥結(jié)核病的發(fā)病率占全球的25%,居世界首位。2007-2008年全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查顯示:我國結(jié)核病患者中耐多藥率為8.32%,廣泛耐多藥率為0.68%。據(jù)此估算,我國每年新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者約12萬例,其中泛耐藥結(jié)核病患者1萬例,因此我國耐藥結(jié)核病疫情仍然相當(dāng)嚴(yán)峻。由于耐藥結(jié)核病的種類和數(shù)量多,治療費(fèi)用明顯增加,約為普通結(jié)核病的125倍,且臨床治愈率明顯下降,僅為普通結(jié)核病的30%~70%,病死率也明顯升高,甚至高過癌癥,造成的社會(huì)危害特別大,臨床治療和管理的難度也大大增加。一般認(rèn)為,我們目前社會(huì)上流行的耐藥結(jié)核病以獲得性耐藥為主,即主要是由于化療不合理造成的。為此,我們回顧了我院2007年1月至2012年7月60例泛耐藥結(jié)核病患者的既往治療和用藥史、治療效果和耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的相關(guān)因素,對有可能在耐藥結(jié)核病產(chǎn)生中的相關(guān)因素進(jìn)行了初步分析和探討,為更好地進(jìn)行結(jié)核病防控提供有用的證據(jù)。 
        資料與方法 
        1.一般資料:60例泛耐藥結(jié)核病患者中,男34例,女26例,年齡(37.5士29.5)歲。泛耐藥結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn):凡是滿足同時(shí)對異煙肼、利福平耐藥外,還對任意一種氟喹諾酮類藥物及對3種二線抗結(jié)核病藥物注射液(阿米卡星和卡那霉素、卷曲霉素)中的至少1種耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)PNB/TCH試驗(yàn)(采用改良羅氏、對硝基苯甲酸、噻吩、羧酸酰肼鑒別培養(yǎng)基)鑒定為非結(jié)核分枝桿菌的耐多藥病例。病歷記錄有明確結(jié)核病患者密切接觸史者10例(16.7%),其中有耐藥結(jié)核病患者接觸史2例。合并肺夕卜結(jié)核病8例,其中5例合并有結(jié)核性胸膜炎,2例合并有胸壁膿腫,1例同時(shí)存在結(jié)核性胸膜炎和胸壁膿胂。雙肺部病變四例(81.7%),病變出現(xiàn)空洞⒓例(53.3%)。 
        2.方法:參照中國防癆協(xié)會(huì)199s年制定的《結(jié)核病細(xì)菌學(xué)診斷操作規(guī)程》規(guī)定要求采用酸性改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng),培養(yǎng)陽性的菌株采用比例法對異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇等結(jié)核藥進(jìn)行藥敏試驗(yàn),除有2份分別來自胸壁膿液及胸水培養(yǎng)結(jié)果標(biāo)本外,其余都為痰標(biāo)本。回顧性分析患者耐多藥結(jié)核病產(chǎn)生的相關(guān)因素,根據(jù)初次病歷記錄所提供的結(jié)核病既往史、用藥史、所用過的抗結(jié)核病藥物(方案、劑量和時(shí)間)、結(jié)核病患者接觸史及初次痰結(jié)核菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)等進(jìn)行分析。 
        結(jié)果

        泛耐藥結(jié)核病產(chǎn)生原因:(1)初始耐藥31例(51.7%),其中初發(fā)20例,4例用藥前藥敏試驗(yàn)示耐多藥,另19例用藥前無藥敏試驗(yàn)結(jié)果,但均為初治失敗者;復(fù)發(fā)8例,藥敏試驗(yàn)示耐多藥。(2)不規(guī)律用藥⒛例(33,3%),其中患者依從性差、不遵醫(yī)囑用藥為常見,共12例,因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)致無法耐受而間斷或不規(guī)則用藥8例。(3)初次治療方案力度不足或用藥不當(dāng)7例(11.7%),其中2例用藥方案為單藥(分別單用左氧氟沙星和利福平),2例初始方案采用HR二聯(lián)方案,1例初始方案采用HsE方案,1例為肝功能損害采用FsE方案,用藥不當(dāng)1例,在確診結(jié)核病前曾因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長期使用激素,造成病灶擴(kuò)散。(4)有2例患者在局部病灶(胸壁膿腫、胸水)中分離到耐藥菌,分別為肺結(jié)核合并胸壁膿腫、結(jié)核性胸膜炎。 
        討論

        近年國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為結(jié)核病耐藥機(jī)制主要與菌株染色體上某些基因發(fā)生突變有關(guān),且部分耐單藥結(jié)核分枝桿菌的基因突變已得到證實(shí),但對于引起結(jié)核分枝桿菌基因突變的原因尚不清楚。在臨床上發(fā)現(xiàn)不僅藥物因素可以引起耐藥發(fā)生,非藥物因素如細(xì)菌的滯留性、宿主因素、社會(huì)因素、醫(yī)源性因素也是導(dǎo)致其發(fā)生的重要原因n。其中宿主因素及醫(yī)源性因素是造成泛耐藥的重要原因。本組資料中超過一半的患者為初始耐藥,20例為初發(fā),8例為復(fù)發(fā)。”例初發(fā)患者中,4例用藥前藥敏試驗(yàn)示耐多藥,另19例用藥前無藥敏試驗(yàn)結(jié)果,但均為初治失敗者,8例復(fù)發(fā)患者藥敏試驗(yàn)示耐多藥。這些患者中有16例初治時(shí)服用組合制劑,采用隔日用藥,是否為治療策略不合理導(dǎo)致藥物濃度不足造成耐藥,還需進(jìn)一步研究。

        MsW理論認(rèn)為:只有抗菌藥物濃度在低抗菌藥物濃度(MIC)和防耐藥突變濃度(MPC)之間時(shí),耐藥菌株才會(huì)被選擇性擴(kuò)增,從而導(dǎo)致耐藥四。治療策略不合理導(dǎo)致藥物濃度不足造成耐藥也是不容忽視的。在治療中有明確不規(guī)律用藥者所占比例也很大,本組有⒛例患者,其中患者依從性差、不遵醫(yī)囑用藥為常見,共12例,其余因?yàn)橛盟幉涣挤磻?yīng)致無法耐受而間斷或不規(guī)則用藥,共8例。大部分患者對堅(jiān)持治療的重要性和中斷治療的危害不清楚,因此對患者加強(qiáng)健康教育非常重要,在用藥前對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行宣教,提高治療的依從性。初次治療方案力度不足或用藥不當(dāng)7例(11.7%)。其中2例用藥方案為單藥,1例初始方案單用左氧氟沙星,1例單用利福平;2例初始方案采用HR二聯(lián)方案例初始方案采用HsE方案△例為肝功能損害采用碼E方案;用藥不當(dāng)1例,在確診結(jié)核病前曾因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長期使用激素,造成病灶擴(kuò)散。醫(yī)源性因素也是導(dǎo)致泛耐藥的重要原因。故對基層醫(yī)生培訓(xùn)也很重要。有2例患者在局部病灶(胸壁膿腫、胸水)中分離到耐藥菌。說明局部病灶的微環(huán)境中,由于藥物難以到達(dá),容易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌。通過以上分析可知,造成泛耐藥結(jié)核病的原因很多,但初始耐藥和不規(guī)律用藥所占比例較高,初始耐藥中不合理用藥造成的獲得性耐藥居多。

        另外初次治療方案力度不足也是主要原因,這就提醒我們必須采取一些措施:(1)嚴(yán)格執(zhí)行肺結(jié)核的診治規(guī)范,制定合理的抗結(jié)核方案,防止或減少耐多藥肺結(jié)核病的產(chǎn)生。(2)加強(qiáng)患者宣教,提高患者依從性,保證患者治療效果。很多患者缺乏疾病相關(guān)知識(shí),對治療不重視,以藥品不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)困難、自認(rèn)等原因中斷治療,造成治療失敗,所以提高患者依從性是防止泛耐藥的重要手段之一。(3)盡早開展痰結(jié)核菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn),確定合理方案。(4)呼吁政府加強(qiáng)投人,減免耐藥結(jié)核病患者二線抗結(jié)核藥物費(fèi)用,對困難患者提供生活補(bǔ)助,提高治療效果。 
        參考文獻(xiàn) 
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