心臟鉀通道各離子流之間的相互作用

　     心肌細(xì)胞鉀離子流由鉀通道家族的諸多亞型組成近年發(fā)現(xiàn)，各種鉀離子流不是孤立地行使各自的功能，也非若千個離子流簡單加合或內(nèi)外向離子流之間簡單的平衡，而是存在復(fù)雜的、動態(tài)的相互影響和相互作用。其中某種離子流的變化，將會影響到其它離子流。主要類型包括同一通道內(nèi)各組成亞基之間和不同通道間的相互作用。筆者就鉀離子流相互作用的特點及與心律失常的關(guān)系作一綜述。 　　

　     鉀通道各亞基間的相互作用 　　

　     1.1慢激活的延遲整流鉀電流(IK)通道亞基間的相互作用IK、通道超基因家族的KCNQ1和KCNE1分別編碼其。 　　

亞基和日亞基。KCNQ1和KCNEl間相互協(xié)同，共同決定著該通道的功能n。Sangutinetti等[z」將KCNQ1與KCNEI共同導(dǎo)人細(xì)胞，記錄到類似IK，的電流，而將KCNEl導(dǎo)人缺乏內(nèi)源性KCNQI基因的哺乳動物細(xì)胞，則記錄不到任何電流，提示上述兩種蛋白通過相互作用，共同形成功能性的離子通道復(fù)合體。Silva等通過數(shù)學(xué)模擬的方式證實了KC-NQ1與KCNEI亞基間存在相互作用，共同參與動作電位(AP)復(fù)極過程形成，并且推演出兩者在AP快、慢速率中的動力學(xué)行為。 　　

　     1.2快激活的延遲整流鉀電流(Ix)通道亞基間的相互作用IK}通道由hERG基因編碼的a亞基KCNH2和KCNE2基因編碼的p亞基MiRPl構(gòu)成。通過共表達(dá)KCNH2-MIRPI組和單純KCNH2組比對時，發(fā)現(xiàn)KCNH2-MIRP1組顯著加快IK電流的失活，且激活電壓正移。但是兩組對于藥理學(xué)的敏感性無差異〔41。生理條件下，KCNH2組的電流特征與野生型蛛r相似，提示hERG可能是Ih}通道的基本構(gòu)成.而MIRPl起著重要調(diào)節(jié)作用。 　　

　     1.3瞬時性外向鉀電流通道亞基間的相互作用I通道依據(jù)恢復(fù)特征分為I和I，由Kv4.2/Kv4.3和Kv1.4等亞基構(gòu)成Kv4.2的輔助亞基為MiRPl和KChIPs,Kv4.3則有Kv腳和KChIP2等多種輔助亞基。KChIPs可增加Kv4.2電流密度和提高通道失活后恢復(fù)速率，其分子機制可能是KChIPs增加Kv4.2通道蛋白遷移和在細(xì)胞膜表達(dá)〔5〕。Kv4.3的輔助亞基主要通過調(diào)節(jié)門控特性來改變離子流密度，Kv團(tuán).2雖然對通道門控特性無影響，但可消除KChIP2對Kv4.3電流的增加效應(yīng)[s.}7oKva3則改變Kv4.3的穩(wěn)態(tài)失活并減緩失活后恢復(fù)速率。 　　

　     1.4超快激活的延遲整流鉀電流(IK}})通道亞基間的相互作用Ix。通道主要由Kv1.5和Kv(3亞基組成。Kv(3亞基和Kvl.a。亞基間長期固定的相互作用，形成了玩r通道，決定著該通道的門控特性。 　　
　     1.5ATP敏感鉀電流通道亞基間的相互作用KarP通道由Kir亞基和ATP偶聯(lián)基因(ATP-bindingcassette,ABC)蛋白組成，其中心臟中KaTP通道為Kif6.2/SUR2AAittoniemi等，指出SURl與Kir6.2存在結(jié)構(gòu)上的相互作用位點，SURI通過引起ATP結(jié)合位點變構(gòu)效應(yīng)，增強1K,Arro1.6乙酞膽堿激活鉀電流(IK,AC6)通道亞基間的相互作用KACh通道編碼蛋白Kir3.1和Kir3.4，分別由2個GIRKI亞基和2個GIRK4亞基組成。新近發(fā)現(xiàn)，兩種G蛋白信號調(diào)節(jié)蛋白(RGS4,RGS6)是心臟MZR信號的主要調(diào)節(jié)蛋白。 　　

　     缺乏RGS6/RGS4的小鼠表現(xiàn)出明顯的心動過緩，電生理結(jié)果表明IK.Ac。的快激活和快失活動力學(xué)改變及電流密度下降。Navarro-Polanc。等發(fā)現(xiàn)電壓改變可導(dǎo)致配體結(jié)合位點的構(gòu)象改變，說明激動劑一MZR間相互作用具有配體依賴性特點。 　　

　     2鉀離子流間的相互作用
　　2.1從和玩通道。亞基間的相互作用諸多文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)IK}和IK，電流間存在密切聯(lián)系，當(dāng)IKr降低時，動作電位時程(APD)增加，而此時可發(fā)現(xiàn)IK}激活，使電流增加，從而避免復(fù)極的過度延長。Ehrlich等發(fā)現(xiàn)在共表達(dá)KCNQI和KCNH2哺乳動物的細(xì)胞上，IK電流密度較其單獨表達(dá)時增加近一倍，其膜上的hERG蛋白表達(dá)量明顯增加。而突變的KCNQI基因使轉(zhuǎn)基因兔hERG蛋白表達(dá)下調(diào)，電流減低新近報道〔Is在離子通道生物起源過程中，hERG通道與KC-NQI通道存在功能上相互依存，且KCNQI通道可以影響由hERG基因突變導(dǎo)致的長QT綜合征2oBiliczki等發(fā)現(xiàn)KCNQl-8591H雖不改變hERG通道的糖基化類型，但hERG在細(xì)胞膜上的數(shù)量則隨共表達(dá)的KCNQl量增加而增加。另有研究顯示，共表達(dá)hERG和KCNQ1通道可導(dǎo)致hERG通道電流和兩者通道蛋白增加。提示在研究長QT綜合征家族及評估其致病因素時，應(yīng)加強離子通道間突變基因的功能性評價。 　　

 　     2.2IKs通道。亞基和IK通道a亞基間的相互作用Tinel等發(fā)現(xiàn)KCNQI與IKr通道a亞基KCNE2間也存在直接的相互作用，后者可引起KCNQ1電流幅值及門控特性顯著變化。8243H-KCNE2突變通過門控動力學(xué)的調(diào)節(jié)能暫時改變KCNQI電流大小，該研究還發(fā)現(xiàn)它們之間的相互作用對AP的波形及心率調(diào)節(jié)有一定的意義。 　　

　     2.3IK，通道。亞基、a亞基和玩通道間的相互作用將址通道KCNQl和KCNE1亞基與IK}.通道hERG基因共轉(zhuǎn)染于HEK細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)兩通道間在漿膜上存在明顯的相互作用。進(jìn)一步研究顯示，KCNQI亞基并不影響IK通道的失活特性。無論是KCNQl還是KCNEI基因的過度表達(dá)都會減少IKr電流幅值，這些結(jié)果說明IK通道。亞基、日亞基和IKr通道間存在直接的相互作用。 　　

　     2.4IK通道a亞基和I,。通道p亞基間的相互作用Thom-se等通過對野生型IK:小鼠和KChIP2-/一小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，KChIP2'小鼠本身對APD影響較小，卻能上調(diào)對IK的表達(dá)，且增加KChIP2'一小鼠對4-氨基毗嚨介導(dǎo)APD延長的敏感性。因此，他們認(rèn)為KChIP2可能對小鼠心肌細(xì)胞復(fù)極儲備起著重要作用。 　　
　     2.5IK，和IKr通道。亞基間的相互作用運用數(shù)學(xué)模型比較人心室肌細(xì)胞膜AP時期各鉀離子流變化，發(fā)現(xiàn)內(nèi)向整流鉀電流IKi與IKr結(jié)合組使得IK，電流明顯增加，且與IK聯(lián)合Na十/K‘泵結(jié)合組相比，前者產(chǎn)生更大的外向電流。若抑制60%的IK，電流不僅改變AP復(fù)極期的終末期波形，同時也延長3相APD。提示從，和IKr之間存在相互作用。 　　

2.6IKr和I,。通道日亞基間的相互作用Kuryshev等發(fā)現(xiàn)。的日亞基KChIP與Kvl.x通道間存在相互作用，但也同時發(fā)現(xiàn)，KChIP與Kv的調(diào)控只是暫時的。而且在一定程度上，KChIP可減弱Kv(3對Kvl.x通道的作用。 　　

　     3鉀離子流相互作用的臨床意義 　　

　     Roden在1998年首先提出了復(fù)極儲備理論，該理論認(rèn)為主要貢獻(xiàn)動作電位復(fù)極的IK}和IK}形成了心肌的復(fù)極儲備功能，當(dāng)一種電流受損(如IK阻滯)不會引起顯著的復(fù)極損傷，若合并IK，受損，就會引起顯著復(fù)極功能減低和QT間期延長。研究顯示，工K，也參與復(fù)極儲備的形成[2a;，但I(xiàn)K，只能產(chǎn)生瞬間的復(fù)極改變。IK和IKr由于其尾電流的時間依賴性衰減，故可產(chǎn)生剩余激活23lIV。等證實，當(dāng)同時應(yīng)用IK和IKr阻斷劑時，可使APD過度延長，并產(chǎn)生早后除極，引起觸發(fā)性心律失常。生理狀態(tài)下，單獨應(yīng)用IK阻斷劑不存在這種效應(yīng)，但在心肌梗死和心力衰竭時，由于IK，和IKr相互作用降低，可致心律失常的發(fā)生，使用延長APD的三類抗心律失常藥物更易誘發(fā)獲得性心律失常。Kenshi等研究KCNQI/KCNH2通道的相互作用時，發(fā)現(xiàn)臨床上由hERG基因突變所致的心律失?？赡苁芑蚧颦h(huán)境調(diào)控KCNQI通道的影響，提示兩通道間的相互作用對潛在心律失常機制的研究及治療方面非常重要。 　　

　     Virag等發(fā)現(xiàn)由于丸。電流與IKr電流間的相互作用，使用I+阻滯劑可增加心律失常發(fā)生的風(fēng)險。IKr通道基因突變型I57T和M54T可以加快I,。電流失活恢復(fù)速率及減慢電流的衰減，因此推斷其可能通過調(diào)節(jié)I,。電流的動力學(xué)改變，從而導(dǎo)致某些遺傳性心律失常的發(fā)生。Ishihara等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)ygz‘濃度變化可引起短暫的IK}電流減少，延長APD,而在Ihr減弱時，其異常APD的效應(yīng)更加突出，故細(xì)胞內(nèi)Mg二十可能是工K相關(guān)獲得性惡性心律失常和先天性長QT綜合征發(fā)生的重要危險因素Sami等[28在比較IKl阻滯劑作用效果時，發(fā)現(xiàn)藥物與離子通道間的相互作用，包括多重的、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)聯(lián)，可能對心律失常的治療，尤其是抗心房顫動的藥效基團(tuán)方面的研究提供新思路。 　　

　     綜上所述，K通道種類眾多，各通道又含有許多亞型，各亞型之間又存在著錯綜復(fù)雜的相互影響和相互作用。因此，探索心臟鉀通道間的相互作用對認(rèn)識心肌細(xì)胞正常電生理及心律失常發(fā)生機制方面具有重要的意義。 　　

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