新型產(chǎn)前全基因組測序或?qū)⒆兏锂a(chǎn)前醫(yī)療

1969年，齊柏林飛船（Led Zeppelin，一支英國搖滾樂隊(duì)）發(fā)布了他們的張音樂專輯；同年，加利福尼亞州的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他們有時(shí)可以在孕婦的血液細(xì)胞中檢測到Y(jié)染色體。這意味著孕婦懷了男孩，而這些細(xì)胞來自孕婦肚中的胎兒。在母體血液中循環(huán)的胚胎細(xì)胞的存在立刻啟發(fā)科學(xué)家，分析這些細(xì)胞可以檢測胎兒的基因病變情況。
然而，誰都沒想到實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)要花去50年時(shí)間，大多數(shù)參與過的科學(xué)家都放棄了。
實(shí)際上，胚胎細(xì)胞在孕婦血液中非常罕見。這些細(xì)胞不僅難以找到，而且一盎司（約28.3克）的血液中可能只有10個(gè)，有時(shí)則完全沒有。
面對(duì)這一困難，有人卻沒有輕言放棄。阿特·貝德特（Art Beaudet，如上圖）表示，這樣的血液測試是可能的，他的團(tuán)隊(duì)已掌握了初步的證據(jù)。
作為美國貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類基因?qū)W系知名的醫(yī)生教授，貝德特承認(rèn)：“大家一向高度懷疑有人能實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)。它是一條非常艱難而漫長的道路。”

據(jù)他預(yù)測，有多達(dá)12家生物科技公司曾注冊研發(fā)基于胚胎細(xì)胞的產(chǎn)前檢測技術(shù)，但都失敗了。
貝德特追求的這種測試能夠改變產(chǎn)前醫(yī)療，因?yàn)橐粋€(gè)胚胎細(xì)胞就完美地?cái)y帶了胎兒基因組的全部信息。
如果科學(xué)家能夠從母親的血液中可靠地提取這樣的細(xì)胞，就意味著他們掌握了前所未有的數(shù)據(jù)寶庫——以及一種檢測胎兒是否患有嚴(yán)重遺傳疾病的方法。
如果這種測試被廣泛采用，終每一個(gè)即將出生嬰兒的每一個(gè)DNA字母都將得以揭示。
目前, 很多孕婦使用的是另一種方式：檢測孕婦血液中漂浮的胚胎DNA分子。 這類NIPT非侵入性產(chǎn)前測試（noninvasive prenatal testing）可以說是一大商業(yè)成功，因?yàn)樗鼈兡芎唵伪憬莸睾Y選唐氏綜合癥——一種由一條多余的染色體造成的嚴(yán)重遺傳疾病。
但貝德特認(rèn)為, 這類測試實(shí)際上“增多”了未檢測到的基因病變的數(shù)目, 因?yàn)樗鼈儾粌H不能發(fā)現(xiàn)較小的遺傳問題，還使得尋求傳統(tǒng)羊膜腔穿刺術(shù)（amniocentesis）測試幫助的人數(shù)減少了。
在傳統(tǒng)的羊膜腔穿刺術(shù)中, 醫(yī)生將一根長針插入孕婦的腹部，抽取細(xì)胞進(jìn)行分析, 其結(jié)果一直是產(chǎn)前測試的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
貝德特說，一直激勵(lì)他的是“持續(xù)不斷地有家庭生育出患嚴(yán)重殘障的嬰兒”。他的測試將能夠發(fā)現(xiàn)染色體內(nèi)的基因刪除和加倍現(xiàn)象為起點(diǎn), 包括那些de novo的突變（意味著這些突變是胎兒新生的, 不是從父母那里遺傳的)。同NIPT一樣, 這項(xiàng)基于細(xì)胞的測試也能發(fā)現(xiàn)更大的染色體錯(cuò)誤,比如三染色體（trisomies）, 或者額外的染色體副本。
一旦建立這樣的流程, 貝德特將致力于發(fā)現(xiàn)更小的denovo突變, 包括那些在大約500個(gè)基因范圍內(nèi)的突變, 這些突變在孕婦中的發(fā)生率可以高達(dá)1:200。 他說, 一起算下來，這些遺傳錯(cuò)誤的發(fā)生概率是唐氏綜合癥的5倍，可能導(dǎo)致一系列罕見疾病，包括一部分自閉癥，以及造成智力障礙和不可控的饑餓肥胖癥的Prader-Willi綜合征。
目前，貝德特主要同兩個(gè)生物科技公司合作,ArcediBiotech和RareCyte，他們提供從血液樣本的上百萬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并抽取一個(gè)細(xì)胞的技術(shù)。 RareCyte的總部在西雅圖, 它使用的掃描儀只有微波爐大小，他們提供的技術(shù)可以從血液樣本的上百萬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并抽取一個(gè)細(xì)胞，能從孕婦的血液中發(fā)現(xiàn)一種胎盤細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞(trophoblasts), 其DNA組成和胎兒的相同。
發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞后，RareCyte就能用極微小的管子把它吸取出來。 貝德特說, 他的數(shù)據(jù)表明，在這樣的單個(gè)細(xì)胞中進(jìn)行的DNA分析和其他測試的結(jié)果是相似的，但他同時(shí)也承認(rèn),這項(xiàng)技術(shù)還不夠自動(dòng)化,每次測試的結(jié)果也不夠一致, 所以目前還做不到投入常規(guī)使用。
黛安娜·碧安琪（Diana Bianchi）則認(rèn)為，貝德特的方法太困難了, 她是塔夫茨醫(yī)學(xué)中心的遺傳學(xué)家和新生兒學(xué)專家，有多年研究胚胎細(xì)胞的經(jīng)驗(yàn)。 更重要的是，DNA從一個(gè)細(xì)胞中被讀取的方式可能會(huì)造成誤差，因?yàn)樗仨毾缺粡?fù)制很多次。碧安琪說:“這聽起來很誘人,就好像前男友對(duì)你說, ‘我們能再在一起嗎?’，但是我不認(rèn)為這段關(guān)系中有任何東西真的得到了改變。我一直覺得我們需要一項(xiàng)科技或者生物方面的巨大變革去誘導(dǎo)更多胚胎細(xì)胞進(jìn)入母體的血液循環(huán)。"

與開發(fā)新型檢測方式相反, 碧安琪把賭注押在已有的產(chǎn)前血檢的進(jìn)一步提高上。這些測試在孕婦血液中搜索離開細(xì)胞的DNA碎片, 它們已經(jīng)被廣泛使用而且被證明有效了。雖然90%的DNA都屬于母親, 但仍有5-10%來自胎盤或胚胎, 并可以由超快速測序機(jī)（rapid-fire sequencing machines）進(jìn)行測序。這樣的測試可以找到較大的遺傳病變，比如一個(gè)多余的染色體, 但由于母親和寶寶的DNA混合在一起, 研究人員還無法發(fā)現(xiàn)較小但仍然很嚴(yán)重的錯(cuò)誤。
“阿特（貝德特）并不是傻子,”羅納德·瓦普那（RonaldWapner）說道。他是哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的母嬰專家和臨床遺傳學(xué)家, 幾年前也進(jìn)行過類似的胚胎細(xì)胞搜索活動(dòng)。他已經(jīng)在這個(gè)項(xiàng)目上花了很長時(shí)間了。
“阿特一直在尋找孕婦血液里的胚胎細(xì)胞, 這是他的長征。他已經(jīng)在上面花費(fèi)了很長時(shí)間了。為什么要在這條長征路上繼續(xù)下去？因?yàn)樗鼘⒏淖円磺?。?
終，提取一個(gè)細(xì)胞將成為獲取完整基因序列的常規(guī)方法, 甚至使檢測出DNA單個(gè)字母的改變成為可能。
瓦普那表示, 僅僅靠一個(gè)細(xì)胞, “你就能測序整個(gè)胚胎的基因組，并找到其中的點(diǎn)突變（point mutation）[即單個(gè)堿基的細(xì)微變化（注:堿基是DNA的小單位）]。這在現(xiàn)在是不可能實(shí)現(xiàn)的?！?
貝德特希望，貝勒醫(yī)學(xué)院可以在接下來的幾個(gè)月內(nèi)擴(kuò)大現(xiàn)有的檢測規(guī)模, 爭取完成每周10次以研究為目的的測試。
如果順利，下一步就是將該胚胎細(xì)胞測試方法上市, 大概定價(jià)在3000美元, 盡管這個(gè)價(jià)格需要降到1000美元以下才能同現(xiàn)有的細(xì)胞外DNA測試競爭。
目前，仍建議孕婦通過侵入性的產(chǎn)前測試來確認(rèn)非侵入性測試的結(jié)果。
然而, 父母可提前知曉他們的孩子的全部遺傳組成－－每一個(gè)健康風(fēng)險(xiǎn)甚至是他/她的發(fā)色－－的想法依舊有很大爭議。
貝德特說:“人們會(huì)爭論這對(duì)是否胎兒公平?！?
他表示, 貝勒醫(yī)學(xué)院并未著重全部基因組的測序, 而是致力于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的健康問題。
“重要的是發(fā)現(xiàn)造成非常嚴(yán)重的疾病的基因突變。這才是一切努力的中心?！?/p>