這名半路出家的細(xì)胞工程師，將癌癥免疫療法打成了漂亮的組合拳

麻省理工學(xué)院的達(dá)雷爾歐文（Darrell Irvine）教授自稱是一名工程師，但這并不妨礙達(dá)雷爾成為癌癥研究領(lǐng)域的一顆新星。早在2004年，他就入選了《麻省理工科技評(píng)論》的“35歲以下創(chuàng)新者”榜單。在這十多年里，他的科研論文是學(xué)術(shù)期刊的?？停龀龅陌l(fā)現(xiàn)經(jīng)常登上學(xué)校主頁。
這正是這名工程師的獨(dú)特所在——達(dá)雷爾設(shè)計(jì)的不是航天飛船，也不是人工智能，而是每個(gè)人不可或缺的免疫系統(tǒng)?！拔业膶?shí)驗(yàn)室正在努力尋找將藥物或疫苗更好地靶向免疫系統(tǒng)的方法，”這達(dá)雷爾說道：“我們想讓免疫系統(tǒng)更有效地攻擊癌癥、艾滋病或是其他疾病?！?

達(dá)雷爾歐文教授（圖片來源：HHMI官網(wǎng)）
半路出家的免疫學(xué)新星

有趣的是，達(dá)雷爾早學(xué)習(xí)的并不是生物。本科畢業(yè)于工程物理系的他在麻省理工學(xué)院獲得了高分子科學(xué)的博士學(xué)位。然而，這名材料物理學(xué)家卻陰差陽錯(cuò)地迷戀上了生物學(xué)。“免疫系統(tǒng)運(yùn)作起來有一套非常復(fù)雜的機(jī)制，不同的細(xì)胞需要在正確的時(shí)間出現(xiàn)在正確的地點(diǎn)發(fā)揮作用，這是一個(gè)龐大的調(diào)控系統(tǒng)，讓我深深著迷?！边_(dá)雷爾說。
于是，達(dá)雷爾開始尋找前往免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，但這并非易事——哪個(gè)實(shí)驗(yàn)室會(huì)愿意接受一名沒有經(jīng)過系統(tǒng)生物學(xué)訓(xùn)練的高分子科學(xué)博士呢？然而，斯坦福大學(xué)赫赫有名的免疫學(xué)先驅(qū)，HHMI（霍華德？休斯醫(yī)學(xué)研究所）研究員馬克？戴維斯（Mark Davis）教授決定給他一個(gè)機(jī)會(huì)。戴維斯教授因發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞受體基因而知名，而在2000年，他發(fā)現(xiàn)了達(dá)雷爾的潛力。
達(dá)雷爾也沒有辜負(fù)戴維斯教授的信任。短短兩年，他們就攜手解決了免疫學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵性問題——T細(xì)胞的敏感度究竟有多高。達(dá)雷爾發(fā)現(xiàn)，即便只是遇到“入侵者”產(chǎn)生的一個(gè)分子，T細(xì)胞都會(huì)做出反應(yīng)。正如戴維斯教授所言，我們?cè)缫阎?，神?jīng)元能夠識(shí)別單個(gè)氣味分子，視網(wǎng)膜細(xì)胞也能夠檢測到單個(gè)光子?，F(xiàn)在，我們知道T細(xì)胞也能做類似的事。這極大地刷新了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，也有望讓研發(fā)人員設(shè)計(jì)出更的免疫療法。

馬克戴維斯教授（圖片來源：HHMI官網(wǎng)）
2002年，達(dá)雷爾回到麻省理工學(xué)院，開設(shè)了自己的實(shí)驗(yàn)室。在那里，他與團(tuán)隊(duì)開始研究T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞之間的相互作用，以了解T細(xì)胞被激活的更多細(xì)節(jié)。與此同時(shí)，他也沒有忘記曾經(jīng)接受的高分子科學(xué)訓(xùn)練——他的團(tuán)隊(duì)同時(shí)也在設(shè)計(jì)開發(fā)有望激活免疫系統(tǒng)的納米粒子，用以對(duì)抗癌癥和艾滋病。在做出諸多貢獻(xiàn)之后，他也在2008年成為了HHMI研究員。
達(dá)雷爾的研究并沒有局限在理論上。近，他們?cè)凇禢ature Medicine》上刊發(fā)的一篇論文，有望改善癌癥免疫療法療效受限的窘境。
漂亮的免疫療法組合拳

近年來，基于檢查點(diǎn)抑制劑的癌癥免疫療法取得了諸多令人欣喜的成功：以CTLA-4，PD-1或PD-L1為靶點(diǎn)的新藥，已經(jīng)讓一些原本“無藥可治”的患者戰(zhàn)勝了癌癥。然而，能夠在這些新藥上受益的患者卻并非多數(shù)——免疫療法對(duì)許多患者的療效并不是很好，這也限制了它的發(fā)展?jié)摿Α?
達(dá)雷爾認(rèn)為，導(dǎo)致免疫療法不夠“廣譜”的部分原因可能是由于晚期腫瘤帶來的免疫抑制效果。這是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)通路，僅僅抑制一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，恐怕作用有限。而免疫療法的組合也許能解決這個(gè)問題。
去年，達(dá)雷爾的團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一種全新的T細(xì)胞疫苗。它能搭上血液中白蛋白的便車，來到淋巴結(jié)，促使大量T細(xì)胞誕生。在差不多同一時(shí)間，同樣來自麻省理工學(xué)院的戴恩？維特魯普（Dane Wittrup）教授也發(fā)表了一篇論文，表明將抗體與IL-2一同注射入小鼠體內(nèi)，能夠促進(jìn)免疫反應(yīng)，讓黑色素瘤的病情停止惡化。

戴恩維特魯普教授（圖片來源：MIT官網(wǎng)）
“我們的疫苗能很好地激發(fā)后天免疫力，戴恩的組合療法能有效地促進(jìn)先天免疫力。如果我們將這兩種方法組合到一塊兒，是不是就能讓免疫系統(tǒng)的兩條手臂同時(shí)起效，產(chǎn)生更好的療效呢？”達(dá)雷爾問道。
兩名學(xué)者說干就干。他們?cè)O(shè)計(jì)了一套漂亮的免疫療法組合拳，這套拳法由四招組成：能夠靶向腫瘤的抗體、能夠靶向腫瘤的疫苗、IL-2、以及PD-1抑制劑。理論上，靶向腫瘤的抗體能讓更多免疫細(xì)胞富集，助力T細(xì)胞的激活；疫苗和IL-2讓T細(xì)胞大量擴(kuò)增，攻擊腫瘤；PD-1抑制劑則能讓T細(xì)胞的活性保持得更為持久。
實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則讓科學(xué)家們興奮無比——在患有黑色素瘤，淋巴瘤與乳腺癌的小鼠身上，這個(gè)免疫療法的組合拳讓高達(dá)75%的腫瘤消失的無影無蹤。更讓人興奮的是，在6個(gè)月后，研究人員往這些恢復(fù)健康的小鼠體內(nèi)再次注射腫瘤細(xì)胞，也無法引起腫瘤復(fù)發(fā)。換句話說，這些小鼠的免疫系統(tǒng)能夠記住腫瘤的樣子，一旦出現(xiàn)新的腫瘤，就會(huì)立即對(duì)它們進(jìn)行清除。
“據(jù)我們所知，還沒有人能夠在只是用生物制劑，而不輸入T細(xì)胞的情況下，對(duì)如此大的腫瘤進(jìn)行如此良好的治療”，戴恩說道。
許多科研人員對(duì)這個(gè)組合拳表示看好。他們認(rèn)為，以這個(gè)系統(tǒng)為模板，如果能替換靶向腫瘤的抗體與疫苗，就有望對(duì)不同的腫瘤進(jìn)行治療。免疫療法的潛力，也有望得到真正的釋放。
目前，達(dá)雷爾正在開發(fā)一種更為廣譜的療法，讓科學(xué)家不用設(shè)計(jì)特定的腫瘤疫苗，就能讓療法對(duì)腫瘤生效。我們期待未來能有更多安全有效的免疫療法組合問世，讓更多的癌癥患者能夠戰(zhàn)勝病魔，早日恢復(fù)健康。(生物谷Bioon.com)

參考資料
[1] Fighting cancer with the power of immunity

[2] Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses

[3] HHMI官方網(wǎng)站