兒童異位促皮質(zhì)素綜合征追蹤發(fā)現(xiàn)支氣管肺不典型類癌1例 1

庫(kù)欣綜合征( cs)是腎上腺產(chǎn)生皮質(zhì)醇過多（內(nèi)源性）或持續(xù)攝入糖皮質(zhì)激素（外源性）引起的臨床癥候群[1-2]。內(nèi)源性CS包 括3種不同的病理來源：垂體、腎上腺和異位性。cs中約15 010為 異位cs( ECS) [3-4]，由垂體外惡性腫瘤自發(fā)分泌促皮質(zhì)素 ( ACTH)引起。皮質(zhì)醇增多癥在兒科少見，異位ACTH綜合征 ( EAS)就更少見。手術(shù)切除是EAS的根本治療方法，但尋找腫瘤的過程有時(shí)十分困難?，F(xiàn)將1例皮質(zhì)醇增多癥患兒診斷EAS， 臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，全身反復(fù)影像學(xué)檢查尋找異位腫瘤病灶無結(jié)果， 為緩解臨床癥狀，進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)切除雙側(cè)腎上腺，追蹤3年基本恢復(fù)正常生活，現(xiàn)將腫瘤的診療經(jīng)過進(jìn)行分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1臨床資料
患兒，男，10.5歲，因“反復(fù)肺部感染1.5年，陣咳4d”住武 漢市兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科。1.5年來3次因左下肺肺炎于呼吸科住院治療，本次因陣咳4d，咳黃膿痰，痰中帶血絲0.5d，再次入院。呼吸科尋找反復(fù)感染病因查血皮質(zhì)醇增高，診斷“肺炎、鵝口瘡、皮質(zhì)醇增多癥”轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科。病程中未服用糖皮質(zhì)激素。起病以來患兒精神、睡眠欠佳，食欲一般，大小便正常。追問病史，患兒從小較消瘦，起病1.5年來無明顯誘因出現(xiàn)體質(zhì)量增長(zhǎng)過快，平均約1kg/月，食欲較過去有所增加，無明顯身高增長(zhǎng)加速，無頭疼、頭暈，無視物模糊，無吐瀉，無明顯多飲多尿?；純撼錾?、家族史及預(yù)防接種史無特殊。

(1)入院體檢：血壓114/69mmHg(l mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量42 kg（位于75~ 90百分位），身高139cm（位于25百分位），頭圍54cm，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21.8（位于85—90百分位），滿月臉，皮膚紅潤(rùn)，毛發(fā)多，口腔內(nèi)多量白色膜狀物不易拭去，咽部充血，雙肺呼吸音粗，心臟聽診無異常。雙側(cè)大腿各可見近10條紫紋。

(2)輔助檢查：血皮質(zhì)醇8:00 AM1320nmol/L(正常范圍171~ 536 nmol/L)，8：00PM l 133 nmol/L(64~ 327 nmol/L)。尿游離皮質(zhì)醇(UFC)606.3μ,g/L( 29.0~214.0 μg/L).ACTH 134 ng/L(O—46 ng/L)。骨齡9歲，骨質(zhì)疏松。胸部CT:左下肺炎，左側(cè)胸膜增厚，胸膜腔少量積液。雙腎上腺B超及CT未見明顯異常。蝶鞍區(qū)MRI未顯示 明顯異常。

(3)治療及轉(zhuǎn)歸：入院后予抗感染，對(duì)癥治療，患兒咳嗽、咳痰癥狀緩解，出院。住院期間患兒出現(xiàn)行動(dòng)緩慢，起身困難。建議轉(zhuǎn)院進(jìn)一步明確病因?；純撼鲈汉?個(gè)月，體質(zhì)量無明顯改變，再次咳嗽、咳痰，轉(zhuǎn)院就診，完善相關(guān)檢查，胸片及胸部 CT再次提示左下肺陰影，予抗感染對(duì)癥治療后，考慮異位ACTH，行左下肺病灶切除術(shù)。術(shù)后病檢示：炎性改變。此時(shí)患兒 已無法正常站立及行走。期間行腎上腺薄層CT、正電子發(fā)射斷 層掃描( PET-CT)、MRI檢查，對(duì)腎上腺大小有爭(zhēng)議。轉(zhuǎn)院至北京某醫(yī)院。實(shí)驗(yàn)室檢查：ACTH 105 ng/L(O~ 46 n/L)。皮質(zhì)醇8:00 AM 262.9μg/L(40.0~223.0μg/L)，午夜0點(diǎn)242.0μg/L。K+2.7 mmol/L。口服糖耐量試驗(yàn)：0min 4.8 mmol/L， 30 min 10.6 mmol/L,60 min 12.4 mmol/L,120 min 10.4 mmol/L,180min9.6 mmol/L。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：對(duì)照日UFC>2175 μg/24 h，ACTH 154 ng/L，試驗(yàn)日地塞米松每次lmg，每6h用藥共24 h，試驗(yàn)日次日24 h UFC:1 458.54 μg/24 h(12. 30~103. 50 μg/24 h)，抑制率<50%；ACTH 102 ng/L。

(4)影像學(xué)檢查：生長(zhǎng)抑素受體顯像（示蹤劑99mTc標(biāo)記的奧曲肽）：未見異常。 肺部CT示：與老片相比，左側(cè)膈肌抬高，左肺段膨脹不全。兩側(cè)局部胸膜增厚。增強(qiáng)未見明顯腫大淋巴結(jié)影。胸腰椎MR平掃： 廣泛性骨質(zhì)疏松。頸部CT、腹盆腔CT、胰腺薄層CT、全身DWI掃描、全身18-氟脫氧葡萄糖一正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(18-FDG-PET CT)掃描均未發(fā)現(xiàn)異常。雙側(cè)巖下竇取血(BIPSS)：ACTH:股靜脈53.6~61.9 ng/L；左頸內(nèi)靜脈60.4 ng/L；右頸內(nèi)靜脈51.8 ng/L；左側(cè)巖下竇57.7 ng/L，右側(cè)巖下竇73.1 ng/L，不支持垂體源性ACTH增多。5個(gè)月后行腹腔鏡右側(cè)腎上腺全切術(shù)。 病理檢查報(bào)告示：右側(cè)腎上腺，大小5.5 cm×3.5 cm×0.89 cm， 重7g，體部表面見灰黃色結(jié)節(jié)2枚，直徑0.5 cm，符合腎上腺皮 質(zhì)結(jié)節(jié)性增生。右側(cè)腎上腺切除后，查皮質(zhì)醇8：00 AM 399.5
μg/L;24h UFC 26. 28 mg/L(O. 12～1.35 mg/L),ACTH105ng/L。 6.5個(gè)月后行腹腔鏡左側(cè)腎上腺全切術(shù)。左側(cè)病理結(jié)果：腎上腺 大小4.5cm x2.5cm x1.Ocm，重9g，表面大片被包膜，光滑結(jié)節(jié)樣，扁平，切面灰黃，灰褐實(shí)狀，質(zhì)中，符合腎上腺皮質(zhì)增生。雙側(cè)腎上腺切除后24 h UFC<0.2μg/24 h，7個(gè)月后復(fù)查ACTH429 ng/L。 雙側(cè)腎上腺切除后，開始予糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的替代治療，患兒各種癥狀改善。3～4個(gè)月開始行走。1年7個(gè)月后回到學(xué)校。一直比較消瘦，皮膚較黑。反復(fù)隨訪檢查血ACTH -直 高。3年9個(gè)月后胸片發(fā)現(xiàn)左肺上葉直徑2～3 cm腫塊。發(fā)現(xiàn)腫瘤20d后手術(shù)切除腫瘤。術(shù)后病理檢查為不典型類癌，已 有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，摘取5枚淋巴結(jié)病理檢測(cè)，4枚有腫瘤轉(zhuǎn)移。出院后每3個(gè)月隨訪，監(jiān)測(cè)ACTH水平及縱隔淋巴結(jié)大小，病情穩(wěn)定。目前仍在回訪中。

 2討論
由垂體之外分泌ACTH的腫瘤引起的CS相關(guān)臨床疾病稱為EAS。典型cs常見的臨床表現(xiàn)包括中心性肥胖、高血壓、糖耐量受損／糖尿病、多血質(zhì)面容、紫紋、多毛、月經(jīng)稀少／閉經(jīng)、肌無力和骨質(zhì)疏松。少見特征有精神改變、色素沉著、痤瘡、低鉀性堿中毒等。常起病隱匿，易延誤診斷。影響下丘腦一垂體一腎上腺軸分泌激素的因素很多，分泌調(diào)節(jié)靈敏，有時(shí)間節(jié)律性，有的激素正常范圍太寬，有的半衰期太短，臨床卜需要按照診斷和鑒別診斷的步驟[3-4]，反復(fù)檢測(cè)，相互印證，才能避免誤診誤判。EAS病灶的尋找較困難，沒有哪項(xiàng)檢測(cè) 準(zhǔn)確率能達(dá)到100[3]。本例患兒經(jīng)過反復(fù)的血皮質(zhì)醇檢測(cè)、 ACTH檢測(cè)、24 h UFC檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)室檢查，確診為ACTH增高引 起的皮質(zhì)醇增多癥。但對(duì)患者而言關(guān)鍵問題在于病灶的部位，即ACTH來自哪里，垂體還是垂體外腫瘤？

大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)用于鑒別ACTH來源于垂體還是異位腫瘤。其原理是垂體腫瘤保持著部分負(fù)反饋機(jī)制，而異位ACTH腫瘤常常是自發(fā)的，不能被抑制；腎上腺性cs的自主性皮質(zhì)醇分泌和垂體大腺瘤的ACTH分泌也不能被抑制。但要警惕 的是少數(shù)分化程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如支氣管、胸腺和胰腺的類癌）也可能像垂體腫瘤一樣對(duì)反饋性抑制敏感。該患兒大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)中，UFC雖然被抑制約50010，卻無法確定ACTH的來源。

在垂體尚未出現(xiàn)影像學(xué)異常之前，ACTH依賴性cs患兒臨 床、生化檢測(cè)、放射影像學(xué)結(jié)果不一致或模棱兩可時(shí)，進(jìn)行BIPSS檢測(cè)ACTH濃度是有效的鑒別診斷方法[3-4]。垂體分泌ACTH至 垂體靜脈分支，然后匯集入巖下竇，巖下竇血ACTH濃度如果明 顯高于外周血，巖下竇血與外周血基礎(chǔ)ACTH比值>2，ACTH釋 放激素刺激后>3時(shí)提示垂體ACTH的異常分泌。Ilias等[5]報(bào)道，21%和26%的EAS患者對(duì)地塞米松和ACTH釋放激素刺激試驗(yàn)有假陽(yáng)性反應(yīng)，因此BIPSS是鑒別診斷好的檢測(cè)。BIPSS是準(zhǔn)確和可靠的鑒別CD與EAS的方法，敏感性88%~1000/o，特異性900/0~100[1-3]。該該患兒BIPSS ACTH沒有中樞一外周的梯度改變，所以排除垂體源性ACTH增高，后診斷EAS， 尋找腫瘤病灶。有時(shí)異位ACTH腫瘤太小時(shí)發(fā)現(xiàn)十分困難，可能在確診ACTH依賴性cs后隨診若干年，才能發(fā)現(xiàn)腫瘤的位置，給患者帶來痛苦，也給治療帶來困難，本例患者就是這樣。

 由于EAS的治療只能是腫瘤的切除，準(zhǔn)確的定位起著關(guān)鍵作用。常規(guī)的影像學(xué)檢查很難定位隱秘、無痛的腫瘤，尤其是支氣管類癌。文獻(xiàn)報(bào)道，30%~ 50%的ACTH依賴性cs用常規(guī)的影像學(xué)方法如CT、PET、MRI、內(nèi)鏡超聲和生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)閃爍掃描找不到病灶[1-2]。然而，一旦懷疑EAS，CT仍然是定位頸、胸、腹部類癌的。遺憾的是本病例發(fā)病時(shí)肺部CT及左下肺切除后病理檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，3年后才通過CT找到病灶。

約80%典型和60%非典型的支氣管類癌表達(dá)高濃度SSTR， 生長(zhǎng)抑素受體掃描( SRS)亦為定位腫瘤的手段之一。奧曲肽可以高親和力與SSTR-2、SSTR-5結(jié)合。奧曲肽掃描發(fā)現(xiàn)病灶一般 限于5 mm。Zemskova等[6]報(bào)道，奧曲肽掃描敏感性為57%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為79%。至今支氣管類癌SSTR亞型的表達(dá)研究甚少。本病例進(jìn)行奧曲肽掃描，但沒有發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，因此也間接說明 生長(zhǎng)抑素的治療對(duì)該患兒無效。

 氟-18-脫氧葡萄糖掃描用于確定高增殖活性腫瘤，其敏感性 640/0，陽(yáng)性率53%，比SRS特異性更高，可改善對(duì)小的腫瘤的敏感性，但其結(jié)果依賴于腫瘤的代謝狀況[7-8]。本病例18-FDG-PET掃描結(jié)果陰性，表明其支氣管類癌代謝活性不高。近研究報(bào)道 進(jìn)行鎵-68 DOTATOC-PET掃描有望成為EAS定位的新方法[9]。

 病程早期尋找ACTH升高刺激腎上腺增生的影像學(xué)證據(jù)的過程給患者增加了負(fù)擔(dān)?；純悍磸?fù)血液檢測(cè)ACTH均增高，血清皮質(zhì)醇增高及臨床表現(xiàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。但ACTH作用的靶器