2021 ASH搶先看 | 陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)學(xué)術(shù)成果驚艷亮相

第63屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）將于2021年12月11日-14日盛大召開(kāi)。作為全球首屈一指的血液學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流盛會(huì)，ASH擁有來(lái)自近100個(gè)國(guó)家的25000多名會(huì)員，每年都會(huì)分享并探討有關(guān)血液學(xué)的創(chuàng)新理念及新的科學(xué)和臨床研究成果。本次會(huì)議中陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)以2篇口頭報(bào)告（Oral），9篇墻報(bào)展示（Poster），共11項(xiàng)研究成果驚艷亮相。

作為中國(guó)非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的佼佼者，陸道培醫(yī)院能將世界前沿的醫(yī)療服務(wù)帶給患者離不開(kāi)其分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的貢獻(xiàn)。分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)為陸道培醫(yī)院的臨床治療保駕護(hù)航，提供了的檢測(cè)支持，也獲得了豐富的學(xué)術(shù)成果。值此之際，醫(yī)脈通誠(chéng)摯地邀請(qǐng)陸道培醫(yī)院檢驗(yàn)科專(zhuān)家接受采訪(fǎng)，分享其即將在A(yíng)SH會(huì)議上公布的近研究進(jìn)展。

醫(yī)脈通：B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）分子譜的研究對(duì)其診斷和治療意義重大。您認(rèn)為未來(lái)B-ALL疾病領(lǐng)域中還有哪些值得探索的研究方向？

摘要號(hào)：1312
基于轉(zhuǎn)錄組分類(lèi)模型和共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析鑒定B-ALL中新的CXCR4alt亞型和Blnk基因剪接變異

曹泮翔（生物信息）研究員

B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）是一種具有分期特異性表型和細(xì)胞遺傳學(xué)特征的異質(zhì)性急性白血病。盡管對(duì)B-ALL分子譜的研究有助于診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層，但是在轉(zhuǎn)錄組層面，白血病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制仍然未明，這給疾病的診斷和治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

1）B-ALL的治療需要對(duì)疾病進(jìn)行分型。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)地研究，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，可以地對(duì)B-ALL進(jìn)行分型，尤其是針對(duì)缺乏典型分子細(xì)胞遺傳學(xué)特征的病例，包括Ph-like、ETV6-RUNX1-like和ZNF384-r-like亞型。進(jìn)一步基于基因表達(dá)特征進(jìn)行聚類(lèi)，成功分離出以CXCR4改變（CXCR4alt）為特征的候選分子亞型。這種新發(fā)現(xiàn)的CXCR4alt亞型占B-ALL病例的2%，具有以CXCR4 R334X突變及FLNA過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致CXCL12-CXCR4-MAPK通路活化的獨(dú)特的生物學(xué)特征。

2）盡管B-ALL的分型有助于治療，但仍然有不少分子亞型的病例難治復(fù)發(fā)，因而需要對(duì)B-ALL的發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行深入研究。通過(guò)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)（WGCNA）以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，深入挖掘B-ALL發(fā)生發(fā)展背后異常的功能模塊和轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些功能模塊和網(wǎng)絡(luò)中的核心基因可以作為潛在治療靶標(biāo)。

3）B-ALL中經(jīng)常發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄的異常剪接，亟需探索其剪切形式以助力B-ALL靶向治療。我們發(fā)現(xiàn)BLNK基因的剪接變異常見(jiàn)于特定亞型的B-ALL患者，包括BCR-ABL1、ETV6-RUNX1等，而以pre-BCR信號(hào)活化為特征的亞型，如TCF3-PBX1和MEF2D-r，無(wú)BLNK的剪接變異體，提示BLNK基因的剪切形式可以輔助發(fā)現(xiàn)pre-BCR信號(hào)是否激活，進(jìn)而輔助B-ALL靶向治療。

醫(yī)脈通：隨著第二代基因測(cè)序技術(shù)等分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，AML診療取得了巨大的進(jìn)步。能否分享一下您近年來(lái)在A(yíng)ML診療方面的研究成果？

摘要號(hào)：2243
AML中DNTT異常表達(dá)、TdT活化促進(jìn)的基因長(zhǎng)度突變、及其與含ATG預(yù)處理方案的移植預(yù)后的相關(guān)性

周曉蘇博士

隨著技術(shù)的進(jìn)步、成本的降低，基因高通量測(cè)序（NGS）即二代測(cè)序越來(lái)越多地應(yīng)用于血液病臨床診斷治療中。相對(duì)于一代測(cè)序，NGS不僅能發(fā)現(xiàn)更多低頻率的突變，而且能同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因，便于更全面地了解腫瘤的分子遺傳學(xué)。

AML是異質(zhì)性非常高的血液腫瘤，分子遺傳學(xué)研究已經(jīng)明確了部分與AML預(yù)后分層有關(guān)的基因，如FLT3-ITD，NPM2，RUNX1，CEBPA雙等位基因等。根據(jù)基因突變類(lèi)型可對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層，但是同一危險(xiǎn)層級(jí)的個(gè)體仍然存在較大生存差異，所以基因突變的分類(lèi)需要更深入細(xì)化的研究。

此次我們?cè)贏(yíng)SH摘要上公布的這項(xiàng)研究就是在NGS的基礎(chǔ)上，探討了AML中DNTT異常表達(dá)、TdT（DNTT編碼）活化的微同源介導(dǎo)的復(fù)制依賴(lài)重組（MMRDR）機(jī)制與基因長(zhǎng)度突變（LM）的關(guān)系，及其與預(yù)后的相關(guān)性。

研究共納入578例AML患者，通過(guò)對(duì)基因LM類(lèi)型的分析，發(fā)現(xiàn)含非模板添加序列的類(lèi)型中，其添加序列具有高GC含量的特點(diǎn)，序列長(zhǎng)度與GC含量正相關(guān)。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）獲得的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)含TdT活化可能參與的基因LM類(lèi)型的患者中異常高表達(dá)DNTT。這些證據(jù)顯示，作為淋系特異表達(dá)的TdT，AML中其異常活化介導(dǎo)的MMRDR機(jī)制在這些患者的基因LM中發(fā)揮作用。在基因LM總體發(fā)病率高的FLT3中，我們也發(fā)現(xiàn)了相同的規(guī)律。含有FLT3 LM-III型（含非模板添加序列）的患者具有顯著的DNTT高表達(dá)。我們對(duì)239例接受含抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的AML患者進(jìn)行了預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)FLT3 LM-III型突變的患者經(jīng)含ATG預(yù)處理的allo-HSCT預(yù)后更好，提示ATG在部分異常表達(dá)淋系抗原的AML患者中可能同時(shí)有抗腫瘤作用。

由此可見(jiàn)，基于NGS的腫瘤基因突變Panel篩查，結(jié)合RNA-seq獲得的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，有助于提供更多臨床診療和預(yù)后判斷方面的信息。

醫(yī)脈通：全反式維甲酸（ATRA）和砷劑的使用極大地改善了（APL）的預(yù)后，但復(fù)發(fā)仍然存在。在您的研究中，全反式維甲酸和砷治療APL患者的復(fù)發(fā)和耐藥突變情況如何呢？

摘要號(hào)：2367
急性早幼粒細(xì)胞白血病患者復(fù)發(fā)和PML-RARA融合基因耐藥突變分析

陳佳琦博士

雖然基于全反式維甲酸（ATRA）、砷劑聯(lián)合化療的方案已經(jīng)使急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者獲得了顯著療效和長(zhǎng)期生存，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥情況。為此，我們對(duì)APL復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤和治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥突變的情況進(jìn)行了研究。

研究回顧性分析了2013年1月至2020年7月間我院收治的40例APL患者的情況。雖然APL患者獲得了高緩解率和長(zhǎng)期生存，但仍有3例患者繼發(fā)腫瘤。而初次發(fā)病的8例和緩解期的1例APL患者均通過(guò)三聯(lián)療法（ATRA、砷劑和化療）獲得持續(xù)緩解且未檢測(cè)到PML-RARA耐藥突變。另有28例APL復(fù)發(fā)后到我院就診，其中9例患者檢測(cè)到PML-RARA耐藥突變。

研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了APL患者規(guī)范治療的重要性：堅(jiān)持系統(tǒng)規(guī)范的治療是獲得快速緩解和減少?gòu)?fù)發(fā)的必要條件。少數(shù)患者在治療中出現(xiàn)耐藥突變導(dǎo)致的疾病進(jìn)展，可見(jiàn)在規(guī)范治療APL的同時(shí)，也應(yīng)重視治療本身和患者先天遺傳因素導(dǎo)致的繼發(fā)腫瘤等情況。

醫(yī)脈通：TCF3-HLF陽(yáng)性B-ALL臨床少見(jiàn)，預(yù)后極差。能否請(qǐng)您介紹一下您在TCF3-HLF陽(yáng)性B-ALL治療方面取得的進(jìn)展？