“菲”長(zhǎng)視野丨從2022 ASCO-GU看以ADT為基石的前列腺癌治療新紀(jì)元

2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤年會(huì)（ASCO-GU）已于近日落下帷幕。本次會(huì)議主題為"引領(lǐng)泌尿生殖腫瘤發(fā)展的突破"，為全球泌尿腫瘤醫(yī)生提供學(xué)術(shù)探討和前沿知識(shí)交流的平臺(tái)。藥物蓬勃發(fā)展，各種新型聯(lián)合療法層出不窮，但前列腺癌的治療一路走來(lái)，都離不開(kāi)雄激素剝奪治療（ADT）的發(fā)展。今年ASCO-GU大會(huì)上，關(guān)于前列腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展頗多，我們一同回顧ADT的高光時(shí)刻。

堅(jiān)若磐石，ADT基石地位穩(wěn)固

雄激素剝奪治療（ADT）是局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療方案，也是各種新型聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)，且常需貫穿患者后續(xù)治療的始終。ADT治療包括多種實(shí)施方案，其中單純?nèi)?shì)（外科或者藥物去勢(shì)）是廣為接受的核心治療方式。今年ASCO-GU大會(huì)中更新了多個(gè)新型治療藥物聯(lián)合治療的研究結(jié)果，但ADT作為基礎(chǔ)治療的地位堅(jiān)不可摧。

1. Abs 13：III期ARASENS試驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)羅他胺聯(lián)合ADT加多西他賽顯著改善轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的總生存期（OS），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32.5%（HR=0.68, 95% CI 0.57-0.80; P<0.001）[1]；

2. Abs 115：ARCHES試驗(yàn)事后分析提示，在具有高、低疾病負(fù)荷和初始診斷為M0或M1的mHSPC患者中，恩扎盧胺（E）聯(lián)合ADT較安慰劑組相比的長(zhǎng)期生存獲益相一致[2]；

3. Abs 132：該綜述評(píng)估了9種聯(lián)合療法的療效，包括阿比特龍聯(lián)合潑尼松-ADT（AAP-ADT）、E-AAP-ADT、AAP-多西他賽（D）-ADT等療法，結(jié)論提示三聯(lián)療法可能改善影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）和OS，但毒性有所增加[3]。

目前一線去勢(shì)用藥主要包括促黃體生成激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑和LHRH拮抗劑，其中LHRH激動(dòng)劑為臨床中常用的ADT藥物，包括曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。本次ASCO-GU大會(huì)上，LHRH激動(dòng)劑（LHRHa）聯(lián)合阿比特龍（AA）治療生化復(fù)發(fā)的非轉(zhuǎn)移性激素初治前列腺癌（M0HNPC）患者的FINITE試驗(yàn)第三次分析，證實(shí)了LHRHa+AA的獲益（Abs 135）[4]。

在術(shù)前研究中，短時(shí)間LHRHa+AA治療高危前列腺癌可顯著減瘤，但在M0HNPC患者中，雄激素信號(hào)抑制劑（ASI）僅適用于PSA倍增時(shí)間（PSADT）較短的患者。研究者推斷，術(shù)前使用LHRHa+AA減瘤的患者，PSA復(fù)發(fā)后也可從短時(shí)間的HRHa+AA治療中獲益。該試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，將199名患者按1:1隨機(jī)分為單獨(dú)LHRHa組（n=99）或LHRHa+AA+潑尼松組（n=98），中位PSA為0.95ng/dL，中位睪酮為342.5ng/dL。主要終點(diǎn)為12個(gè)月無(wú)PSA生存期（＜0.1ng/dL）。

截至2021年10月1日，接受LHRHa+AA治療的患者在完成治療后12月無(wú)PSA生存占比人群更高（34% vs 19%，P=0.02）。168名患者（85%）發(fā)生PSA進(jìn)展，整體人群中位至PSA進(jìn)展時(shí)間（TTPP）為24.3個(gè)月。與單獨(dú)使用LHRHa相比，LHRHa+AA組的TTPP時(shí)間更長(zhǎng)（27.2 vs 19.9個(gè)月，P=0.003）。

圖1 FINITE試驗(yàn)TTPP結(jié)果

聚焦前沿，ADT降酮作用明顯

早在1941年，Huggins等人[5]觀察到睪丸切除術(shù)或雌激素治療可有效地控制轉(zhuǎn)移性前列腺癌，提出抑制睪酮（T）水平可用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，并在后續(xù)研究中證實(shí)抑制睪酮水平的ADT治療可以降低PSA水平，直接降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。今年ASCO-GU大會(huì)上，公布的Ⅲ期HERO研究亞組分析結(jié)果證實(shí)，GnRH類(lèi)似物降酮作用顯著（Abs 105）[6]。

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究，旨在對(duì)比GnRH類(lèi)似物試驗(yàn)組和對(duì)照組在晚期前列腺癌中的療效和安全性。既往結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組中96.7%的患者在隨訪48周內(nèi)達(dá)到并維持睪酮去勢(shì)水平，而對(duì)照組為88.8%，本次大會(huì)主要報(bào)告了在黑人患者中的亞組分析結(jié)果。

結(jié)果提示，試驗(yàn)組和對(duì)照組在48周維持去勢(shì)水平（＜50ng/dL）率均為93.3%，試驗(yàn)組較對(duì)照組在第4天睪酮去勢(shì)水平抑制（53% vs 0%）和第15天睪酮去勢(shì)水平抑制（97% vs 13%）以及第15天的深度降酮率（67% vs 6%）均更優(yōu)。

雙標(biāo)并行，曲普瑞林深度降酮獲益更高

睪酮和PSA均是前列腺癌患者生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，早期研究與臨床上的去勢(shì)水平標(biāo)準(zhǔn)為T(mén)＜50 ng/dL。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的累積，研究者們發(fā)現(xiàn)T水平在20-50 ng/dL范圍內(nèi)的臨床結(jié)局較T＜20 ng/dL患者差，因此建議將去勢(shì)水平的標(biāo)準(zhǔn)定義為T(mén)＜20 ng/dL。目前歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）已在新的指南中明確控制T＜20 ng/dL相較于T 水平在20-50 ng/dL的前列腺癌患者可有更多獲益[7]。

在ADT眾多藥物中，LHRH激動(dòng)劑曲普瑞林在降低PSA水平的同時(shí)，深度降酮作用更明顯。一項(xiàng)回顧性分析[8]對(duì)比了曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林治療9個(gè)月內(nèi)睪酮水平的變化，結(jié)果提示，125例患者中，曲普瑞林治療組（無(wú)論是整體人群還是單藥治療亞組）的全部患者在第6和第9個(gè)月時(shí)均可降低睪酮水平至＜20ng/dL。此外，三種藥物中，曲普瑞林3月劑型降低睪酮水平至＜10ng/dL的患者比例高，顯著優(yōu)于戈舍瑞林（P＜0.001）。

圖2 曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林療效對(duì)比

小結(jié)

時(shí)序更替，華章日新。前列腺癌的診療發(fā)展日新月異，從2022 ASCO-GU看前列腺癌治療新紀(jì)元，ADT的基石地位依然無(wú)以撼動(dòng)。臨床中常用PSA值判斷作為治療評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，而睪酮水平易不容忽視，深度降酮（T＜20 ng/dL）可顯著延緩前列腺癌疾病進(jìn)展，顯著延長(zhǎng)進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）時(shí)間，是前列腺癌患者生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。雙標(biāo)并行，去勢(shì)必達(dá)！前列腺癌診療規(guī)范中注重PSA和睪酮同步管理，才可為患者帶來(lái)長(zhǎng)久生存獲益。