2022 CSCO指南會(huì) | 袁瑛教授&陳功教授：新版結(jié)直腸癌指南更新要點(diǎn)及解讀

姑息治療組一線方案中針對(duì)帕博利珠單抗增加注釋：“基于KEYNOTE-177研究結(jié)果，帕博利珠單抗在2021年6月獲批中國(guó)適應(yīng)癥，適用于單藥治療KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌患者的一線治療”，說(shuō)明該藥在中國(guó)已獲得適應(yīng)癥。

更新解讀

2020年，KEYNOTE-177研究結(jié)果顯示，對(duì)于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，與化療相比，一線使用帕博利珠單抗可顯著提升患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，中位PFS16.5個(gè)月 vs. 8.2個(gè)月；HR 0.60；95%CI，0.45-0.80；P=0.0002)，帕博利珠單抗組和化療組的客觀緩解率（ORR）分別為43.8%和33.1%，3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為22%和66%。

姑息二線、三線治療

更新要點(diǎn)

姑息治療組二線方案、三線方案中針對(duì)“MSI-H/dMMR，一線未使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑”患者的II級(jí)，修改為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）”。

基于其他國(guó)內(nèi)外已有的臨床研究數(shù)據(jù)及2022版NCCN指南，對(duì)于MSI-H/dMMR晚期二線及以上的結(jié)直腸癌患者可接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）的治療，其中帕博利珠單抗、納武利尤單抗和恩沃利單抗已獲批用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR成人晚期實(shí)體瘤患者的治療，包括既往經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。

此外，袁瑛教授特別說(shuō)明，在指南編撰完成后，替雷利珠單抗與斯魯利單抗也已獲批MSI-H結(jié)直腸癌患者的適應(yīng)癥，但由于獲批時(shí)間的緣故，指南中未標(biāo)注這2個(gè)藥物。

更新解讀

KEYNOTE-164研究顯示，對(duì)于既往接受≥2線治療的晚期不可切除結(jié)直腸癌患者，接受帕博利珠單抗治療后，患者ORR為32.8%，36個(gè)月PFS為29.0%，48個(gè)月總生存（OS）為39.9%；對(duì)于既往接受≥1線治療的晚期不可切除結(jié)直腸癌患者，接受帕博利珠單抗治療后，患者ORR為34.9%，36個(gè)月PFS為34.1%，48個(gè)月OS為48.7%。

CheckMate-142研究顯示，對(duì)于經(jīng)治轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者，接受納武利尤單抗單藥治療后，ORR為33%，12個(gè)月PFS為44%，12個(gè)月OS為72%；接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療后，ORR為55%，12個(gè)月PFS為71%，12個(gè)月OS為85%。

CN006研究顯示，對(duì)于既往接受≥1線治療的晚期結(jié)直腸癌患者，接受恩沃利單抗治療后，ORR為43.1%，疾病控制率（DCR）為61.5%，12個(gè)月PFS為43.7%，12個(gè)月OS為72.9%。

晚期結(jié)直腸癌指南更新小結(jié)

對(duì)于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，姑息一線治療的別為在中國(guó)獲批適應(yīng)癥的帕博利珠單抗。

對(duì)于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，姑息二線、三線治療的II級(jí)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑），優(yōu)先有適應(yīng)癥的帕博利珠單抗、納武利尤單抗和恩沃利單抗，以及近期獲批的替雷利珠單抗和斯魯利單抗。

此外，袁瑛教授針對(duì)本版指南未的熱點(diǎn)策略作了解釋說(shuō)明，主要包括：

?對(duì)于晚期MSI-H/dMMR患者，雙免聯(lián)合治療尚處于探索階段，需要等待III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，指南暫不這一策略。

?對(duì)于晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）/錯(cuò)配修復(fù)基因正常（pMMR）患者的后線治療，指南暫不使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括免疫治療+抗血管治療的“REGONIVO模式”在內(nèi)。

?對(duì)于晚期MSS/pMMR患者的一線治療，指南暫不化療+抗血管治療+免疫治療等“免疫plus”策略。

早期結(jié)直腸癌

結(jié)腸癌/直腸癌的診斷

更新要點(diǎn)

“（腸鏡確診者）的分期診斷”修訂，I級(jí)修改為“胸部平掃或增強(qiáng)CT及腹部/盆腔增強(qiáng)CT”

更新解讀

結(jié)直腸癌的術(shù)前診斷應(yīng)規(guī)范化，胸腹盆增強(qiáng)CT是分期診斷的標(biāo)準(zhǔn)初始檢查?？紤]到初始診斷中，患者通常無(wú)肺轉(zhuǎn)移，因此增加了胸部平掃的。

結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療

更新要點(diǎn)1

對(duì)于“II期低危（T3N0M0，dMMR）”患者，增加“T3N0M0，dMMR無(wú)論是否伴有高危因素”的說(shuō)明。

更新解讀1

本版CSCO結(jié)直腸癌指南明確了T4這一病理高危因素與dMMR這一分子分型低危因素的權(quán)重，即dMMR其權(quán)重小于T4高危病理因素，因此，II期dMMR結(jié)直腸癌患者，若為T4，則被列為高?；颊?；否則，則為低?；颊?。

更新要點(diǎn)2

將注釋a中，II期高危因素中的“組織分化差（3/4級(jí)，不包括MSI-H者）”統(tǒng)一表述為“組織分化差（別，不包括MSI-H者）”，與指南病理診斷部分統(tǒng)一。

更新解讀2

將分級(jí)方法與分化程度在文字上進(jìn)行關(guān)聯(lián)，明確了“別”組織分級(jí)與“低分化”組織學(xué)分型的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

更新要點(diǎn)3

將注釋g中的“高危Ⅱ期（除T4）”修訂為“高危Ⅱ期”，認(rèn)為所有高危II期患者均可考慮3個(gè)月的CAPEOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）輔助化療。

更新解讀3

IDEA研究的終OS結(jié)果顯示，無(wú)論是高危還是低危的II/III期的結(jié)直腸癌患者，3個(gè)月的CAPEOX與6個(gè)月CAPEOX在OS方面均未表現(xiàn)出顯著差異，僅對(duì)于高?；颊?，6個(gè)月的FOLFOX（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）顯著優(yōu)于3個(gè)月的FOLFOX方案。

結(jié)直腸癌的隨訪

更新要點(diǎn)

增加注釋f/g：近期有研究顯示，動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)有助于提前預(yù)警術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但其是否應(yīng)該被常規(guī)用于術(shù)后隨訪并指導(dǎo)治療仍存在爭(zhēng)議。

更新解讀

微小殘留病灶/分子殘留病灶（MRD）是目前判斷癌細(xì)胞殘留水平的重要證據(jù)之一，有研究提示，ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可早于影像學(xué)5.01月提示腫瘤復(fù)發(fā)。

因此陳功教授認(rèn)為，MRD已成為評(píng)估腫瘤是否“清零”的新標(biāo)準(zhǔn)，在未來(lái)可能會(huì)成為預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的重要手段。但目前MRD領(lǐng)域尚存諸多臨床爭(zhēng)議，因此新版CSCO診療指南首提ctDNA檢測(cè)手段，并保留了謹(jǐn)慎的態(tài)度。

早期結(jié)直腸癌指南更新小結(jié)

結(jié)腸癌/直腸癌的診斷章節(jié)：

“（腸鏡確診者）的分期診斷”I級(jí)修訂為“胸部平掃或增強(qiáng)CT及腹部/盆腔增強(qiáng)CT”。

結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療章節(jié)：

?對(duì)于“II期低危（T3N0M0，dMMR）”患者，增加“T3N0M0，dMMR無(wú)論是否伴有高危因素”的說(shuō)明。

?將注釋a中，II期高危因素中的“組織分化差（3/4級(jí)，不包括MSI-H者）”統(tǒng)一表述為“組織分化差（別，不包括MSI-H者）”，與指南病理診斷部分統(tǒng)一。

?將注釋g中的“高危Ⅱ期（除T4）”修訂為“高危Ⅱ期”，認(rèn)為所有高危II期患者均可考慮3個(gè)月的CAPEOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）輔助化療。

結(jié)腸癌/直腸癌的隨訪章節(jié)：

增加注釋f/g，“近期有研究顯示，動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)有助于提前預(yù)警術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但其是否應(yīng)該被常規(guī)用于術(shù)后隨訪并指導(dǎo)治療仍存在爭(zhēng)議。”