CSCO BC｜王濤教授：HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌——分層治療、基于循證、追蹤進(jìn)展、策略

對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，CSCO乳腺癌指南從2020年就提出“分層治療”的理念。即使都是HER2陽(yáng)性的、晚期的乳腺癌患者，其既往的治療方案不同，既往治療方案的敏感性不同。因此，臨床上需要根據(jù)患者既往治療的敏感性情況，選擇不同的治療方案。CSCO指南中的“分層”，是將HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，按照其對(duì)曲妥珠單抗的敏感程度進(jìn)行分層。之所以選擇“對(duì)曲妥珠單抗敏感性”來(lái)進(jìn)行分層，原因在于曲妥珠單抗于1997年在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2003年在中國(guó)獲批上市，用于HER2陽(yáng)性乳腺癌治療至今20余年，可以說(shuō)，曲妥珠單抗在抗HER2治療上是一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性的藥物，再加上納入醫(yī)保后，其普適性更強(qiáng)，目前臨床上基本所有的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者優(yōu)選曲妥珠單抗治療，包括早期和晚期患者。此外，基本上所有的臨床研究也是從曲妥珠單抗開(kāi)始的。

隨著國(guó)內(nèi)外抗HER2藥物研究的進(jìn)展，目前抗HER2的藥物有多種選擇，除了曲妥珠單抗外，抗體類藥物還有帕妥珠單抗等；小分子TKI類藥物，從第一代的針對(duì)HER1、HER2兩個(gè)靶點(diǎn)的拉帕替尼，到已納入醫(yī)保的針對(duì)HER1、HER2、HER4三個(gè)靶點(diǎn)的吡咯替尼，以及ADC類藥物等。目前，臨床上在曲妥珠單抗治療失敗后，在國(guó)內(nèi)基于藥物療效和可及性，優(yōu)選TKI類藥物如吡咯替尼治療。

因此，此次指南分層治療的更新基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并結(jié)合患者的既往治療情況，以及新的研究進(jìn)展、藥物可及性、醫(yī)保政策等因素，在既往針對(duì)曲妥珠單抗治療的分層外，也加入了TKI治療失敗的分層。此次更新的分層治療策略基于我國(guó)臨床實(shí)踐面臨的問(wèn)題，即HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的二線治療是TKI藥物，因此臨床實(shí)踐中TKI治療失敗的后續(xù)選擇，是醫(yī)生面臨的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。指南這一分層以及治療，能夠幫助醫(yī)生更好的根據(jù)患者既往的治療情況，來(lái)決定后續(xù)的抗HER2治療方案，使患者整體的治療效果能夠更好，讓患者的獲益更加明顯。

HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，分層治療策略化、個(gè)體化

對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌進(jìn)行分層的細(xì)分后，會(huì)使得患者的治療能夠更加的化、個(gè)體化，采取不同的治療策略，患者的獲益也將大化。

比如，對(duì)于曲妥珠單抗治療敏感的患者，首先的仍為抗體類藥物的治療，主要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是來(lái)自于CLEOPATRA研究，該研究提示對(duì)于曲妥珠單抗敏感的患者，相對(duì)于化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的療效更優(yōu)，其中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)18.7個(gè)月，中位總生存期（OS）也接近五年。也就是說(shuō)，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，接受一線曲妥珠單抗治療，就可以有接近20個(gè)月PFS和近五年OS的獲益，再加上后線治療，患者總體的生存獲益是顯而易見(jiàn)的。另外，隨著患者生存期的延長(zhǎng)，可能有更多的藥物問(wèn)世，也就有更多的治療方案可供選擇，生存期可能會(huì)更長(zhǎng)。

對(duì)于曲妥珠單抗不敏感的患者，目前指南上了小分子TKI類，如吡咯替尼，或ADC類藥物。對(duì)于TKI類藥物，目前我國(guó)指南應(yīng)用吡咯替尼，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來(lái)自于PHENIX和PHOEBE研究，其研究結(jié)果顯示，中位PFS都接近一年，OS達(dá)30余月。對(duì)于ADC類藥物，指南T-DM1，在EMILIA研究中，T-DM1可顯著延長(zhǎng)中位PFS（9.6個(gè)月）及中位OS（29.9個(gè)月）。此外，II級(jí)中，新增了T-DXd的，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來(lái)自于DESTINY-Breast 03研究結(jié)果，相比T-DM1，T-DXd顯著延長(zhǎng)中位PFS（未達(dá)到vs 6.8個(gè)月），降低72%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提高客觀緩解率（ORR：79.7% vs 34.2%）。

在第三個(gè)分層TKI治療失敗的患者中，指南了ADC類藥物，或者換用其他TKI類藥物。

以上提及的分層治療，都是基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，各個(gè)研究都證實(shí)了這些，具有很好的PFS改善，甚至是遠(yuǎn)期OS的改善，對(duì)于患者的獲益是不言而喻的。此次指南的更新也充分體現(xiàn)在分層管理的同時(shí)，也應(yīng)把握新的國(guó)際上的前沿進(jìn)展。

腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高治療難度大，分層治療策略仍需探索

臨床上特別關(guān)注HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，主要原因首先是其發(fā)生率較高，約50% HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。隨著抗HER2治療的成功，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的生存越來(lái)越長(zhǎng)，但同時(shí)存在一個(gè)問(wèn)題，就是隨著生命的延長(zhǎng)，患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率也會(huì)增高，這個(gè)幾率的增高不是因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增高，而是隨著治療效果的改善，患者的總生存得到了明顯的延長(zhǎng)，使得臨床上能夠看到更多發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。其次，腦轉(zhuǎn)移的治療難度相對(duì)較大。目前臨床上的主要治療手段是以局部治療為主，包括手術(shù)治療和放療（全腦放療和立體定向放療）。這兩個(gè)治療手段的缺點(diǎn)是難以多次重復(fù)使用，雖然是主要的治療手段，但仍面臨著較大的困境。

令人欣喜的是，在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的藥物治療方面，有較好的效果顯現(xiàn)，小分子TKI類、ADC類、抗體類藥物等都顯示出對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者整體生存的改善。相對(duì)于手術(shù)和放療的難以重復(fù)使用，藥物治療可以多次、重復(fù)、聯(lián)合使用，或可為腦轉(zhuǎn)移患者提供更好的生存獲益。LANDSCAPE研究提示，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的治療方案為HER2陽(yáng)性新發(fā)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者帶來(lái)了57.1%（根據(jù)RECIST1.1評(píng)估）的顱內(nèi)病灶客觀緩解率以及5.5個(gè)月的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間。今年在Lancet Oncology發(fā)表的PERMEATE研究也提示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)于未接受過(guò)放療的HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)病灶客觀緩解率達(dá)74.6%，對(duì)于放療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者達(dá)42.1%。HER2CLIMB研究也提示了圖卡替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制較好。此外，DESTINY-Breast 03研究也提示相對(duì)于T-DM1，T-DXd使腦轉(zhuǎn)移患者有更長(zhǎng)的生存獲益。

目前，腦轉(zhuǎn)移治療的分層主要分為穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移治療和活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移治療。對(duì)于活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，要更早地進(jìn)行局部治療控制，讓患者先把疾病進(jìn)展的腳步慢下來(lái)停下來(lái)，然后給予后續(xù)治療。而對(duì)于穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移，一般不需要過(guò)早介入放療，可以先考慮應(yīng)用藥物治療進(jìn)行疾病控制。在未來(lái)，腦轉(zhuǎn)移的分層治療應(yīng)更深層、更細(xì)致，或可考慮在藥物治療方面也進(jìn)行分層，如對(duì)于既往應(yīng)用過(guò)TKI類藥物治療腦轉(zhuǎn)移的患者，是否可以選擇ADC藥物進(jìn)行二線治療，或先用ADC類，再用小分子TKI類藥物，并結(jié)合其是活動(dòng)性還是穩(wěn)定性來(lái)進(jìn)行更細(xì)的分層等。分層治療策略應(yīng)該是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的腳步來(lái)進(jìn)行發(fā)展的，同時(shí)基礎(chǔ)研究證據(jù)也不可或缺，在此基礎(chǔ)上，向著腫瘤治療的高的目標(biāo)——化、個(gè)體化邁進(jìn)。