小細胞肺癌的病理診斷及分子病理進展

病理診斷：形態(tài)及免疫組化

形態(tài)學

典型的SCLC形態(tài)學可從組織結(jié)構(gòu)、細胞形態(tài)及核分裂數(shù)三方面進行描述。     

（1）組織結(jié)構(gòu)      

• 常見腫瘤細胞緊密排列，呈片狀生長；

• 可見神經(jīng)內(nèi)分泌生長模式（器官樣、小梁等）；

• 壞死明顯。

（2）細胞形態(tài)

• 細胞界限不清，胞漿少或裸核；

• 圓形、卵圓形或梭形；

• 直徑<3個靜止期淋巴細胞；

• 染色質(zhì)細顆粒狀，核仁無/不明顯。

（3）核分裂數(shù)

• > 10/2mm   2 （中位數(shù)=80）

注意：由于不同的顯微鏡生產(chǎn)廠家及目鏡視野大小不一，舊版中按照高倍視野（HPF）計算法并不準確。此算法通用于各組織器官的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核分裂計數(shù)。

• 核分裂應(yīng)計數(shù)熱點區(qū)域，當數(shù)值接近閾值時，應(yīng)選取3個2mm   2熱點區(qū)域報告平均值 

另外，應(yīng)建明教授強調(diào)，在SCLC診斷時需考慮復(fù)合型SCLC可能。尤其當SCLC治療后出現(xiàn)NSCLC（非小細胞肺癌）成分（治療后組織亞型轉(zhuǎn)化），對于臨床后續(xù)治療有重要指導(dǎo)意義。其診斷要點為：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌、肉瘤樣癌、鱗癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。 注意：大細胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌比例須≥10%，其他NSCLC成分無比例要求。  

免疫組化

• CD56、Syn、CgA三者為典型的神經(jīng)內(nèi)分泌標記，常規(guī)染色；

• 臨床實踐中SCLC CgA（-）情況并不少見；

• 肺的小細胞癌大部分存在TTF-1（+）情況；

• SCLC中CK為點狀或部分區(qū)膜/漿（+）。

需要特別注意的是，對于不具有NE形態(tài)學特征的，不進行NE標記物染色。對于低分化的鱗/腺癌，NE標記可斑片狀/點狀（+），但并不影響NSCLC的分型及治療。 此外，應(yīng)建明教授解答了關(guān)于SCLC免疫組化的兩個困惑：

（1）SCLC一定會表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記嗎?

答：1.5%-10%的SCLC不表達經(jīng)典NE標記。此時，結(jié)合形態(tài)、TTF-1彌漫陽性、CK核旁點狀陽性特點及高Ki-67指數(shù)（一般為50%~）有助于診斷。此外，新興的NE免疫組化指標INSM1具有高度的敏感性，可作為輔助。

（2）NSCLC一定不表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記嗎?

答：在10%-20%缺乏NE形態(tài)特征的腺癌或鱗癌中，可檢測到NE標記物陽性（陽性比例通?！?0%，常為CD56/Syn斑片狀陽性）。但明確的腺癌或鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化并不影響治療決策或預(yù)后。  

分子病理：進展與尚存問題

  在SCLC分子病理研究方面，近年來專家學者通過分子改變重新定義SCLC亞型。 

分子病理研究進展：SCLC四種分子亞型

在RNA水平上，可根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相對表達定義亞型[1]。 

有研究通過腫瘤表達數(shù)據(jù)和非負矩陣分析，根據(jù)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表達及上述三種轉(zhuǎn)錄因子低表達進行亞型分組，分為SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的臨床預(yù)后意義，SCLC-I型患者可從免疫療法中獲益[2]。其他亞型各有不同的靶點，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制劑[2]. 

為更好地將上述分子分型應(yīng)用于臨床，目前通過免疫組化檢測ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表達定義亞型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N為神經(jīng)內(nèi)分泌表型，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化驅(qū)動基因INSM1及TTF-1等高表達；SCLC-P和SCLC-Y亞型為非神經(jīng)內(nèi)分泌表型，伴有上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、NOTCH、HIPPO信號通路等激活[1]。分子亞型分類應(yīng)用時需要注意兩點： 1.復(fù)合型SCLC中YAP1低表達，因此未能代表一組獨立亞型。 2.分子分型具有可塑性，四種亞型可以進行相互轉(zhuǎn)化。 

分子分型尚存問題

上述分子分型缺點主要體現(xiàn)在重復(fù)性、普適性及技術(shù)性。

（1）重復(fù)性問題

• 缺乏大樣本驗證；

• 不同檢測平臺，不同算法得到的類型及比例不同；

• 分子分型具有可塑性，存在亞型轉(zhuǎn)化。

（2）普適性問題

• 未區(qū)分單純型&復(fù)合型；

• 未區(qū)分局限期&廣泛期；

• 基于小活檢分型尚未見研究。

（3）技術(shù)性問題

• 分型尚在概念階段；

• 引入臨床需優(yōu)化檢測方法。

總結(jié)

  1.新版《CSCO小細胞肺癌診療指南》中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類參考2021年WHO胸部腫瘤分類（第5版）。 

2.新版指南將低級別、中級別、別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與組織學類型一一對應(yīng)。 

3.神經(jīng)內(nèi)分泌指標的免疫組化染色新增為SCLC手術(shù)標本診斷報告必備信息，復(fù)合型SCLC中新增腫瘤細胞形態(tài)作為可選信息。 

4.肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷流程未有大變動。 

5.依據(jù)2021版WHO分類標準，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單獨依靠形態(tài)學分類（核分裂像和是否存在壞死），Ki-67 陽性指數(shù)難以鑒別典型類癌及不典型類癌。 

6.核分裂像熱點區(qū)計數(shù)，應(yīng)是明確的核分裂像。數(shù)值位于閾值附近時取3個2mm2區(qū)域計數(shù)平均值。 7.復(fù)合型SCLC中大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌須≥10%，其他NSCLC類型可為任何比例。 8.分子研究方面新增四個分子亞型（SCLC-A，-N，-P，-Y）[1]。 輔助化療可能更適合，但還需要進一步積累中國患者相關(guān)數(shù)據(jù)。