膽管癌靶向治療現(xiàn)狀

1、FGFR靶點

FGFRs是一個由四個跨膜受體組成的家族，具有細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(FGFR1-4)。當(dāng)FGFR受體被激活時，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路隨后被激活。在大量腫瘤中，F(xiàn)GF信號中斷與增殖、惡性細胞遷移和血管生成有關(guān)。BTC中FGFR受體常見的變化是基因融合，在10-16%的肝內(nèi)膽管癌患者中發(fā)生。點突變和基因擴增也被觀察到，但這些改變在BTC患者中并不常見。

特異性和選擇性FGFR抑制劑(如infigratinib、derazantinib、厄達替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在進行中。這些藥物大多數(shù)可以可逆地與三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p環(huán)上的半胱氨酸殘基結(jié)合。如果患者出現(xiàn)FGFR基因融合，選擇性FGFR抑制劑在難治性晚期膽管癌患者中顯示出的臨床活性。到目前為止，已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種藥物：佩米替尼(美國食品藥品管理局(FDA)于2020年批準(zhǔn)，歐洲藥品管理局(EMA)于2021年批準(zhǔn))和infigratinib (FDA于2021年批準(zhǔn))。

針對FGFR受體的膽管癌患者的在研治療方案是derazantinib。除了阻斷FGFR受體，該藥物還抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在開放標(biāo)簽的I/II期臨床試驗中評估了derazantinib的作用。研究納入了29例肝內(nèi)膽管癌患者，這些患者未接受一線化療或治療后耐藥。derazantinib(300 mg/d)的總生存率為20.7%，腫瘤控制率為82.8%。

厄達替尼是四種FGFR受體的抑制劑。關(guān)于厄達替尼治療FGFR突變膽管癌患者的療效數(shù)據(jù)并不多。IIa期臨床試驗結(jié)果于2022年初公布。該研究納入了來自亞洲國家的232名膽管癌患者。22例患者接受厄達替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS為40.9%，中位DOR為7.3個月，中位PFS為5.6個月，中位OS為40.2個月。

2、IDH 1/2靶點

IDH 1/2是一種參與調(diào)控DNA代謝和修復(fù)的酶。IDH 1/2基因突變在大約20-25%的肝內(nèi)膽管癌患者中發(fā)生，在其他局限性BTC患者中幾乎檢測不到。對于IDH 1/2基因突變的難治性晚期膽管癌患者，在III期臨床試驗ClarIDHy中，Ivosidenib與安慰劑相比顯示了療效。也是基于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ivosidenib用于經(jīng)治的IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。Ivosidenib成為第一個也是一個被批準(zhǔn)用于IDH1突變膽管癌患者的靶向藥物。

3、BRAF/MEK靶點

絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶，簡稱MEK信號通路，參與細胞增殖和生存，是腫瘤發(fā)展過程中常見的突變。這一途徑有效的激活因子是BRAF基因的突變，該基因中常見的突變是纈氨酸替換谷氨酸(V600E)導(dǎo)致的激活突變。盡管黑色素瘤和甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生頻率很高，但這種突變在BTC患者中的頻率較低(1-6%)，主要發(fā)生在肝內(nèi)。

一項針對178例BRAF V600E突變患者(包括33例晚期難治性BTC)的ROAR II期臨床試驗，評估了BRAF抑制劑達拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合治療各種類型腫瘤的療效。平均隨訪8個月，總有效率41%，中位無進展生存期7.2個月，中位總生存期11.3個月。這可能是這一小群患者的有效聯(lián)合治療方案。

4、NTRK靶點

NTRK基因編碼Trk受體，它是酪氨酸激酶家族的成員，在激活時與MAPK信號通路相關(guān)。融合的NTRK基因可能成為某些癌癥治療策略的靶點。這種融合基因會激活Trk受體，從而刺激癌細胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝內(nèi)膽管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制劑也可能對ROS1和ALK突變有效，這兩種基因在膽管癌患者中的突變率分別為8.7%和2.7%。

在現(xiàn)階段治療BTC中很重要的Trk受體抑制劑是恩曲替尼和拉羅替尼。在經(jīng)治的實體瘤患者組中顯示了令人印象深刻的總體生存率(57-75%)和完全緩解率（7-16%）。目前，兩款藥物已獲FDA批準(zhǔn)，尤其拉羅替尼已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市。

5、HER2擴增

HER家族包括四種受體:表皮生長因子受體(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大約5-15%的BTC有HER2突變，常在膽囊癌和肝外膽管癌中表達。該分子通路的潛在工作靶點是HER2基因本身(稱為ERBB2)的改變、HER2的擴增和過表達。靶向藥物帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的抗HER2治療對其他類型癌癥患者的預(yù)后有改善，如乳腺癌和胃腸道腫瘤(胃癌和胃食管癌)。

一項IIa期、非隨機、多中心MyPathway試驗評估了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療具有獲得性、潛在活性HER2基因突變的各種類型實體瘤患者的活性(籃式試驗)。在一組32例化療難治性膽道癌患者，伴有HER2基因擴增、過表達或兩者兼有，總生存率為23%。

Neratinib(一種不可逆的HER1、HER2和HER4抑制劑)在HER2突變的晚期BTC患者中，總生存率為12%，可觀察到膽囊腫瘤大小或肝外病灶減小。同時，中位總生存期為5.4個月，中位無進展生存期為2.8個月。

總的來說，BTC的治療是腫瘤學(xué)中一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，大量的臨床研究顯示了令人印象深刻的結(jié)果。目前，對于不能切除的晚期膽管癌患者的治療仍主要依賴于高毒性化療，以CisGem為一線治療，F(xiàn)OLFOX為二線治療。然而，通過下一代測序(NGS)所做的腫瘤基因圖譜為檢測突變(靶標(biāo))并將其劃分為單獨的分子亞群提供了機會。這改變了治療這種癌癥的范式，如果有靶向突變，患者有機會延遲累積化療相關(guān)毒性，生存預(yù)后更好。