2022 EHA | 于泳教授：MRD狀態(tài)指導MM有效治療，助力改善患者生存預后

使用低敏感度為10^-5的二代流式細胞術（NGF）檢測的MRD陰性與改善無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）密切相關。

?影響該檢測預后性能的臨床病理因素目前尚不清楚，盡管取得了MRD陰性狀態(tài)，但在MM中仍很容易觀察到疾病進展（PD）。

?MM在骨髓內常呈斑片狀分布，隨機抽取骨髓可能會導致病灶遺漏；另外，抽取骨髓進行檢測時，可能由于血液稀釋而導致假陰性結果。

研究目標

研究骨髓樣本中可測量的定量非克隆性漿細胞因子，這些因子可預測MRD陰性MM患者PD。

研究方法

回顧性分析2017年7月至2020年12月在美國羅切斯特梅奧診所接受骨髓活檢的MM患者的臨床資料。除了定量測定克隆漿細胞數外，還收集了正常增生的前體B細胞、多克隆漿細胞和肥大細胞的數量。至下次治療時間（TTNT）定義為自MRD檢測之日起至因PD開始新治療方案之日止。在一次已知的隨訪中，對不需要改變治療方案的患者進行檢測。

研究結果

在783例MM患者中，經NGF評估顯示MRD陰性的評估結果共1142份。采集時患者中位年齡為63歲。在整個樣本隊列中，多克隆漿細胞的中位數為1874，正常增生的前體B細胞的中位數為70307，肥大細胞的中位數為734。在1142份NGF評估結果中，有675份樣本的隨訪數據可用，其中204份（30%）與需要改變治療的PD相關。

?多克隆漿細胞和肥大細胞的數量出現升高（大于其各自中位數）與PD相關。與多克隆漿細胞數量較低的患者相比，多克隆漿細胞數量較高者TTNT延長（中位數NA vs 31個月，p＜0.001）。與肥大細胞數量較低的患者相比，肥大細胞數量較高者TTNT也延長（中位數NA vs 36個月，p=0.002）。

?正常增生的前體B細胞的數量與PD的可能性無關，可能是由于隨訪時間較短。

?局限性：該研究為單中心的回顧性研究，患者未按疾病分期、治療方案或年齡進行分層，并且隨訪時間相對較短。

研究結論

?NGF用于評估MM MRD，可提供分子生物學檢測技術無法獲取的額外信息。

?對于NGF評估MRD陰性的MM患者，骨髓樣本中多克隆漿細胞和肥大細胞的數量可能有助于預測骨髓瘤進展。

?該觀察結果可能與標本質量（血液稀釋）、多克隆漿細胞和肥大細胞的實際生物活性或兩者均有關。

【P910】 采集的干細胞中檢出MRD是否對MM患者的預后有影響？

導言

MM是一種累及單克隆漿細胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在大多數臨床指南中，自體造血干細胞移植（ASCT）是適合移植MM患者（TEMM）達到部分緩解（PR）后的標準治療。然而，目前尚不清楚在未實現完全緩解（CR）的情況下，對患者進行干細胞采集（SCC）是否會導致干細胞中出現腫瘤漿細胞，從而對生存預后產生負面影響。

研究目標

評估TEMM中SCC MRD的影響。

研究方法

回顧性分析2013年1月1日至2021年6月1日期間接受ASCT的90名MM患者的臨床資料，同時對患者骨髓和SCC進行了MRD評估。

?采用多參數流式細胞術（MFC）評估MRD，敏感度為10^-4-10^-5。

?治療反應被定義為隨訪期間深度緩解。

?將ASCT到PD或死亡的時間定義為改良PFS（mPFS），將ASCT到死亡的時間定義為改良OS（mOS）。

研究結果

共有90例患者符合納入標準。中位年齡為54歲（37-69歲）。有25例（27.8%）患者通過FISH檢測發(fā)現高危細胞遺傳學異常，即至少存在t（4；14）、t（14；16）或del（17p）中的一種。ASCT前，36.7%的患者骨髓為MRD陰性，76.7%的患者SCC為MRD陰性。

?在對比了基于不同敏感度和可檢測到的MRD腫瘤漿細胞數量的多種MRD陽性狀態(tài)后發(fā)現，無論敏感度如何，SCC中MRD陽性的患者比例都遠低于骨髓中MRD陽性的患者比例（P<0.001）。無論是mPFS（中位mPFS為40.83個月 vs 34.17個月，P=0.861）還是mOS（中位mOS為67.02個月 vs 58.86個月，P=0.747）均不受SCC的MRD狀態(tài)的影響。

?根據MRD狀態(tài)分為4組，A組骨髓和SCC均為MRD陰性（34.4%），B組骨髓為MRD陽性而SCC為MRD陰性（22.2%），C組骨髓和SCC均為MRD陽性（41.1%），D組骨髓為MRD陰性而SCC為MRD陽性（2.3%）?？紤]到活檢的不準確性，排除了D組。中位隨訪時間為26.8個月（15.1-105.1個月）。三組患者的mPFS相似，中位mPFS分別為41.07個月 vs 34.17個月 vs 40.83個月（P=0.403）；mOS也相似，中位mOS分別為67.02個月 vs 58.86個月vs 58.61個月（P=0.933）。

?與MRD陽性且達到CR或未超過非常好的部分緩解（VGPR）相比，MRD陰性且達到CR與mPFS和mOS延長相關（中位mPFS分別為55.88個月 vs 23.03個月 vs 27.10個月，P<0.001；中位mOS分別為67.02個月 vs 46.16個月 vs 41.65個月，P=0.026）。

研究結論

?SCC中存在腫瘤漿細胞對MM患者的生存預后影響很小，當TEMM患者達到PR時，進行ASCT是合理的。

?與CR相比，MRD陰性狀態(tài)在MM預后方面的價值更大。

【P889】 REMNANT研究（以MRD陰性后復發(fā)作為治療指征）：能否在MRD復發(fā)時開始治療以改善MM患者預后？

研究背景

盡管存在許多新的治療方法，但對大多數患者而言，MM仍是一種無法治的疾病。近年來，在MM患者中實現MRD陰性的重要性愈發(fā)明確。有確鑿的證據表明，骨髓MRD陰性是重要的預后因素之一，深度緩解有助于改善患者結局。然而，目前尚無研究探索如何治療MRD陰性丟失的患者。

研究目標

REMNANT研究旨在評估一線治療后在MRD復發(fā)時開始治療相較在生化復發(fā)/PD時開始治療，能否延長MM患者PFS和OS。

研究方法

REMNANT研究是一項多中心、開放標簽、隨機II/III期研究，納入了適合ASCT的新診斷MM（NDMM）患者。

?研究的第一部分計劃納入391例適合ASCT的NDMM患者（18-75歲），并按挪威國家指南接受一線標準治療（SOC）：使用硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）進行移植前4個周期的誘導治療和移植后4個周期的鞏固治療。誘導治療后，根據毒性和對移植的應答，患者將接受雙次或單次移植。所有患者將接受來那度胺維持治療直至復發(fā)/PD。

?研究的第二部分將納入一線治療后獲得完全緩解或更好的緩解（≥CR）和MRD陰性（NGF Euroflow 10^-5）的176例患者。患者將按1:1的比例隨機分組，分別在MRD復發(fā)（A組）或PD（B組）時接受二線治療。隨機分組將根據診斷時的R-ISS分期和單次或雙次移植進行分層。A組MRD陰性丟失或B組PD時，二線治療將采用卡非佐米、地塞米松和達雷妥尤單抗，直到PD。

研究結果

?截至2022年5月5日，第一部分已入組173例患者。

?中位隨訪9個月時，45例患者已完成鞏固治療，并對鞏固治療后的44例患者進行了MRD狀態(tài)的評估（初步結果見表1）。24例患者（52%）獲得≥CR和MRD陰性，其中23例患者被納入研究的第二部分，1例患者因ECOG評分3分而中止研究。

after CON：在開始4個周期的鞏固治療后30-45天，在骨髓中使用Eurafiow檢測MRD。Euroflow敏感度: 10^-5

?23例（13.3%）患者在研究的第一部分中止治療，包括因PD（9例）、安全性原因（4例）、死亡（3例）、患者選擇（3例）、不符合依從性（2例）、鞏固治療后部分緩解（1例）和篩選納入第二部分患者時ECOG評分3分(1例)退出研究的患者。

?第二部分研究中患者均未開始二線治療。

安全性

173例患者中報告的不良事件總數為403例（常見≥2級不良事件見表2）。其中，4例患者因主要研究者判斷的安全性原因而停藥；3例患者死亡，均因非血液學不良事件，包括穿孔性憩室炎（1例），骨髓瘤所致連枷胸引起的呼吸衰竭（1例）和克雷伯氏肺炎引起的敗血癥（1例）。

總結

?所有治療人群的總緩解率為96.5%。

?45例患者完成鞏固治療，53%獲得≥CR和MRD陰性。

?在一線治療期間12例患者發(fā)生PD（9例）或死亡（3例）。

?REMNANT研究的第一部分將闡明在一線標準治療后，通過MRD檢測的總緩解率和緩解深度。

?REMNANT研究的第二部分將明確在腫瘤負荷較低的患者中治療MRD復發(fā)是否會改善預后。