2022 EHA | 于泳教授：MRD狀態(tài)指導(dǎo)MM有效治療，助力改善患者生存預(yù)后

使用低敏感度為10^-5的二代流式細(xì)胞術(shù)（NGF）檢測的MRD陰性與改善無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）密切相關(guān)。

?影響該檢測預(yù)后性能的臨床病理因素目前尚不清楚，盡管取得了MRD陰性狀態(tài)，但在MM中仍很容易觀察到疾病進(jìn)展（PD）。

?MM在骨髓內(nèi)常呈斑片狀分布，隨機(jī)抽取骨髓可能會(huì)導(dǎo)致病灶遺漏；另外，抽取骨髓進(jìn)行檢測時(shí)，可能由于血液稀釋而導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

研究目標(biāo)

研究骨髓樣本中可測量的定量非克隆性漿細(xì)胞因子，這些因子可預(yù)測MRD陰性MM患者PD。

研究方法

回顧性分析2017年7月至2020年12月在美國羅切斯特梅奧診所接受骨髓活檢的MM患者的臨床資料。除了定量測定克隆漿細(xì)胞數(shù)外，還收集了正常增生的前體B細(xì)胞、多克隆漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞的數(shù)量。至下次治療時(shí)間（TTNT）定義為自MRD檢測之日起至因PD開始新治療方案之日止。在一次已知的隨訪中，對(duì)不需要改變治療方案的患者進(jìn)行檢測。

研究結(jié)果

在783例MM患者中，經(jīng)NGF評(píng)估顯示MRD陰性的評(píng)估結(jié)果共1142份。采集時(shí)患者中位年齡為63歲。在整個(gè)樣本隊(duì)列中，多克隆漿細(xì)胞的中位數(shù)為1874，正常增生的前體B細(xì)胞的中位數(shù)為70307，肥大細(xì)胞的中位數(shù)為734。在1142份NGF評(píng)估結(jié)果中，有675份樣本的隨訪數(shù)據(jù)可用，其中204份（30%）與需要改變治療的PD相關(guān)。

?多克隆漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞的數(shù)量出現(xiàn)升高（大于其各自中位數(shù)）與PD相關(guān)。與多克隆漿細(xì)胞數(shù)量較低的患者相比，多克隆漿細(xì)胞數(shù)量較高者TTNT延長（中位數(shù)NA vs 31個(gè)月，p＜0.001）。與肥大細(xì)胞數(shù)量較低的患者相比，肥大細(xì)胞數(shù)量較高者TTNT也延長（中位數(shù)NA vs 36個(gè)月，p=0.002）。

?正常增生的前體B細(xì)胞的數(shù)量與PD的可能性無關(guān)，可能是由于隨訪時(shí)間較短。

?局限性：該研究為單中心的回顧性研究，患者未按疾病分期、治療方案或年齡進(jìn)行分層，并且隨訪時(shí)間相對(duì)較短。

研究結(jié)論

?NGF用于評(píng)估MM MRD，可提供分子生物學(xué)檢測技術(shù)無法獲取的額外信息。

?對(duì)于NGF評(píng)估MRD陰性的MM患者，骨髓樣本中多克隆漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞的數(shù)量可能有助于預(yù)測骨髓瘤進(jìn)展。

?該觀察結(jié)果可能與標(biāo)本質(zhì)量（血液稀釋）、多克隆漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞的實(shí)際生物活性或兩者均有關(guān)。

【P910】 采集的干細(xì)胞中檢出MRD是否對(duì)MM患者的預(yù)后有影響？

導(dǎo)言

MM是一種累及單克隆漿細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在大多數(shù)臨床指南中，自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）是適合移植MM患者（TEMM）達(dá)到部分緩解（PR）后的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，目前尚不清楚在未實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）的情況下，對(duì)患者進(jìn)行干細(xì)胞采集（SCC）是否會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞中出現(xiàn)腫瘤漿細(xì)胞，從而對(duì)生存預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。

研究目標(biāo)

評(píng)估TEMM中SCC MRD的影響。

研究方法

回顧性分析2013年1月1日至2021年6月1日期間接受ASCT的90名MM患者的臨床資料，同時(shí)對(duì)患者骨髓和SCC進(jìn)行了MRD評(píng)估。

?采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（MFC）評(píng)估MRD，敏感度為10^-4-10^-5。

?治療反應(yīng)被定義為隨訪期間深度緩解。

?將ASCT到PD或死亡的時(shí)間定義為改良PFS（mPFS），將ASCT到死亡的時(shí)間定義為改良OS（mOS）。

研究結(jié)果

共有90例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。中位年齡為54歲（37-69歲）。有25例（27.8%）患者通過FISH檢測發(fā)現(xiàn)高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即至少存在t（4；14）、t（14；16）或del（17p）中的一種。ASCT前，36.7%的患者骨髓為MRD陰性，76.7%的患者SCC為MRD陰性。

?在對(duì)比了基于不同敏感度和可檢測到的MRD腫瘤漿細(xì)胞數(shù)量的多種MRD陽性狀態(tài)后發(fā)現(xiàn)，無論敏感度如何，SCC中MRD陽性的患者比例都遠(yuǎn)低于骨髓中MRD陽性的患者比例（P<0.001）。無論是mPFS（中位mPFS為40.83個(gè)月 vs 34.17個(gè)月，P=0.861）還是mOS（中位mOS為67.02個(gè)月 vs 58.86個(gè)月，P=0.747）均不受SCC的MRD狀態(tài)的影響。

?根據(jù)MRD狀態(tài)分為4組，A組骨髓和SCC均為MRD陰性（34.4%），B組骨髓為MRD陽性而SCC為MRD陰性（22.2%），C組骨髓和SCC均為MRD陽性（41.1%），D組骨髓為MRD陰性而SCC為MRD陽性（2.3%）。考慮到活檢的不準(zhǔn)確性，排除了D組。中位隨訪時(shí)間為26.8個(gè)月（15.1-105.1個(gè)月）。三組患者的mPFS相似，中位mPFS分別為41.07個(gè)月 vs 34.17個(gè)月 vs 40.83個(gè)月（P=0.403）；mOS也相似，中位mOS分別為67.02個(gè)月 vs 58.86個(gè)月vs 58.61個(gè)月（P=0.933）。

?與MRD陽性且達(dá)到CR或未超過非常好的部分緩解（VGPR）相比，MRD陰性且達(dá)到CR與mPFS和mOS延長相關(guān)（中位mPFS分別為55.88個(gè)月 vs 23.03個(gè)月 vs 27.10個(gè)月，P<0.001；中位mOS分別為67.02個(gè)月 vs 46.16個(gè)月 vs 41.65個(gè)月，P=0.026）。

研究結(jié)論

?SCC中存在腫瘤漿細(xì)胞對(duì)MM患者的生存預(yù)后影響很小，當(dāng)TEMM患者達(dá)到PR時(shí)，進(jìn)行ASCT是合理的。

?與CR相比，MRD陰性狀態(tài)在MM預(yù)后方面的價(jià)值更大。

【P889】 REMNANT研究（以MRD陰性后復(fù)發(fā)作為治療指征）：能否在MRD復(fù)發(fā)時(shí)開始治療以改善MM患者預(yù)后？

研究背景

盡管存在許多新的治療方法，但對(duì)大多數(shù)患者而言，MM仍是一種無法治的疾病。近年來，在MM患者中實(shí)現(xiàn)MRD陰性的重要性愈發(fā)明確。有確鑿的證據(jù)表明，骨髓MRD陰性是重要的預(yù)后因素之一，深度緩解有助于改善患者結(jié)局。然而，目前尚無研究探索如何治療MRD陰性丟失的患者。

研究目標(biāo)

REMNANT研究旨在評(píng)估一線治療后在MRD復(fù)發(fā)時(shí)開始治療相較在生化復(fù)發(fā)/PD時(shí)開始治療，能否延長MM患者PFS和OS。

研究方法

REMNANT研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)II/III期研究，納入了適合ASCT的新診斷MM（NDMM）患者。

?研究的第一部分計(jì)劃納入391例適合ASCT的NDMM患者（18-75歲），并按挪威國家指南接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）：使用硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）進(jìn)行移植前4個(gè)周期的誘導(dǎo)治療和移植后4個(gè)周期的鞏固治療。誘導(dǎo)治療后，根據(jù)毒性和對(duì)移植的應(yīng)答，患者將接受雙次或單次移植。所有患者將接受來那度胺維持治療直至復(fù)發(fā)/PD。

?研究的第二部分將納入一線治療后獲得完全緩解或更好的緩解（≥CR）和MRD陰性（NGF Euroflow 10^-5）的176例患者?；颊邔?:1的比例隨機(jī)分組，分別在MRD復(fù)發(fā)（A組）或PD（B組）時(shí)接受二線治療。隨機(jī)分組將根據(jù)診斷時(shí)的R-ISS分期和單次或雙次移植進(jìn)行分層。A組MRD陰性丟失或B組PD時(shí)，二線治療將采用卡非佐米、地塞米松和達(dá)雷妥尤單抗，直到PD。

研究結(jié)果

?截至2022年5月5日，第一部分已入組173例患者。

?中位隨訪9個(gè)月時(shí)，45例患者已完成鞏固治療，并對(duì)鞏固治療后的44例患者進(jìn)行了MRD狀態(tài)的評(píng)估（初步結(jié)果見表1）。24例患者（52%）獲得≥CR和MRD陰性，其中23例患者被納入研究的第二部分，1例患者因ECOG評(píng)分3分而中止研究。

after CON：在開始4個(gè)周期的鞏固治療后30-45天，在骨髓中使用Eurafiow檢測MRD。Euroflow敏感度: 10^-5

?23例（13.3%）患者在研究的第一部分中止治療，包括因PD（9例）、安全性原因（4例）、死亡（3例）、患者選擇（3例）、不符合依從性（2例）、鞏固治療后部分緩解（1例）和篩選納入第二部分患者時(shí)ECOG評(píng)分3分(1例)退出研究的患者。

?第二部分研究中患者均未開始二線治療。

安全性

173例患者中報(bào)告的不良事件總數(shù)為403例（常見≥2級(jí)不良事件見表2）。其中，4例患者因主要研究者判斷的安全性原因而停藥；3例患者死亡，均因非血液學(xué)不良事件，包括穿孔性憩室炎（1例），骨髓瘤所致連枷胸引起的呼吸衰竭（1例）和克雷伯氏肺炎引起的敗血癥（1例）。

總結(jié)

?所有治療人群的總緩解率為96.5%。

?45例患者完成鞏固治療，53%獲得≥CR和MRD陰性。

?在一線治療期間12例患者發(fā)生PD（9例）或死亡（3例）。

?REMNANT研究的第一部分將闡明在一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，通過MRD檢測的總緩解率和緩解深度。

?REMNANT研究的第二部分將明確在腫瘤負(fù)荷較低的患者中治療MRD復(fù)發(fā)是否會(huì)改善預(yù)后。