萬建新教授：正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病

流行病學研究

DEMAND研究發(fā)現(xiàn)部分DKD患者尿白蛋白為陰性，17%（1044/6072）的正常蛋白尿的糖尿病患者存在腎功能下降，即CKD 3~5期。意大利的多中心研究——RIACE研究發(fā)現(xiàn)，18.8%（2959/15773）的2型糖尿病患者的eGFR低于60ml/min/1.73㎡，其中56.6%為正常蛋白尿，30.8%為微量蛋白尿，12.6%為大量蛋白尿。提示，有部分DKD患者的尿檢正常。

RIACE研究的人群平均隨訪7.4±2.1年后，23%的患者死亡。根據(jù)患者白蛋白尿和腎功能將其分為無DKD、單純白蛋白尿、單純eGFR下降和白蛋白尿合并eGFR下降。結(jié)果發(fā)現(xiàn)白蛋白尿合并eGFR下降死亡率高，而單純eGFR下降和單純白蛋白尿患者的死亡風險相近；無蛋白尿而eGFR＜45 ml/min/1.73㎡組患者的死亡風險高于腎功能正常的微量白蛋白尿組。萬建新教授提出，應(yīng)重視這一常見但經(jīng)常被忽略的糖尿病腎臟疾病類型。

病理改變

傳統(tǒng)上認為，正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病患者的病理分級主要為I級，且只有處于高濾過期時，患者的尿檢結(jié)果才有可能正常（表1）。然而，病理分級和臨床分級是不一致的。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎臟的病理損害可以早于白蛋白尿。典型的糖尿病腎臟疾病病理改變包括基底膜增厚、結(jié)節(jié)性腎小球硬化、出入球小動脈透明樣變、滲出性病變（囊滴）。

在Kidney International 雜志發(fā)表的一項研究表明，106/168例糖尿病患者的尸檢病理證實糖尿病腎臟病的病理改變，而20/106例患者無糖尿病腎臟疾病的相關(guān)臨床表現(xiàn)（蛋白尿陰性）。在這些病理改變中，系膜基質(zhì)增多、囊滴和結(jié)節(jié)形成較為常見，病理分級多為II級。

分析發(fā)現(xiàn)，未被臨床診斷的糖尿病腎病患者特征為：①覆蓋I~III級病理改變；②尿蛋白與腎活檢組織間質(zhì)纖維化或萎縮（IFTA）相關(guān)，與腎小球病變不相關(guān)；③取100個以上腎小球發(fā)現(xiàn)，典型糖尿病腎病的病理變化分布并不均勻。

有梅奧學者對這一研究進行了分析和評論，提出：①糖尿病患者的腎臟病理損害可以早于白蛋白尿；②相當比例的DKD未被臨床識別，而病理檢查可提高診斷率；③組織學證實的糖尿病腎病發(fā)生率高于以往流調(diào)的發(fā)病率；④需要新的生物標志物來早期診斷DKD。此外，在高濾過期后，應(yīng)新增靜息期，主要特征為：①基底膜輕度增厚和局灶性系膜硬化；②白蛋白尿正常（＜30mg/g）；③GFR正常。

也有研究提示，正常白蛋白尿但腎功能受損的2型糖尿病患者，其病理呈現(xiàn)多樣化改變，可呈現(xiàn)典型糖尿病腎病病理改變，也可能出現(xiàn)缺血、高血壓、動脈粥樣硬化腎臟改變。

發(fā)生機制

簡而言之，正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病的發(fā)生機制與代謝、免疫、炎癥和纖維化密切相關(guān)，而這些機制彼此也相互影響。

臨床特征與預(yù)后

一項來自日本的多中心回顧性隊列研究納入526例eGFR＜60ml/min/1.73㎡，且接受腎活檢及隨訪數(shù)據(jù)完整的2型糖尿病患者，所有患者均被證實為糖尿病腎臟疾病。發(fā)現(xiàn)，與有白蛋白尿的糖尿病腎病相比，正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病患者的腎小球病變以及間質(zhì)和血管病變均更輕，5年腎臟存活率為86%，而有白蛋白尿的糖尿病腎病患者的5年腎臟存活率為30.3%。

來自中國的一項前瞻性隊列研究，共納入8811例糖尿病患者，中位隨訪6.9年，終點包括心血管事件復(fù)合終點、終末期腎臟?。‥SRD）以及全因死亡。結(jié)果顯示，正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾病與有白蛋白尿的糖尿病腎病相比，年齡更大，女性患者更多，代謝紊亂相對較輕。兩種疾病具有不同的病理生理途徑，臨床特點和預(yù)后存在差異。

來自丹麥的隊列研究結(jié)果顯示，正常蛋白尿的糖尿病腎病患者與微量白蛋白尿的糖尿病腎臟病患者相比，兩者GFR下降速率相當。而另一項研究也證實了相關(guān)結(jié)論（圖1），并表明正常蛋白尿糖尿病患者CKD 3期后腎功能進行性下降。該研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，正常蛋白尿糖尿病患者若缺乏充分的心腎保護措施、降脂、RAS阻滯劑和其他降壓治療，則GFR下降呈現(xiàn)加速趨勢。提示應(yīng)增加對正常蛋白尿糖尿病腎病的認識和關(guān)注。

正常蛋白尿的糖尿病腎病患者與單純糖尿病患者的尿液代謝組學存在差異，兩組之間的亞油酸、y-亞麻酸、L-蘋果酸、L-脯氨酸等水平存在不同。提示，正常蛋白尿的糖尿病腎病或可通過其他新型生物標志物進行檢查，改善對疾病的診斷和管理。