趙明輝教授：補體與腎臟疾病的研究和診療進(jìn)展

補體的活化分為經(jīng)典途徑、甘露糖凝集素途徑（MBL）和旁路途徑。C3轉(zhuǎn)換為C3b是補體各途徑中比較重要的部分。C3轉(zhuǎn)換為C3b后，還可影響C5轉(zhuǎn)換為C5b的過程。經(jīng)過這一系列的級聯(lián)反應(yīng)，補體系統(tǒng)可以抵御致病微生物；清除免疫復(fù)合物、凋亡組織和細(xì)胞；維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而，補體中的C3a、C5a和C5b-9都可能引起炎癥和損傷。因此，在治療補體相關(guān)疾病時，應(yīng)針對上述補體因子，而非整個補體系統(tǒng)。

造成補體活化損傷的關(guān)鍵因素有兩點，分別為活化發(fā)生的區(qū)域和損傷機制。在活化區(qū)域方面，需考慮補體活化是發(fā)生在血循環(huán)還是在組織細(xì)胞表面。發(fā)生在循環(huán)中患者可以表現(xiàn)為低補體血癥，補體裂解成分沉積和/或激活受體導(dǎo)致腎臟損傷，如C3G。如果補體活化發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞表面，患者不一定出現(xiàn)低補體血癥，則可在內(nèi)皮表面形成補體活化終末期產(chǎn)物MAC，如TMA。此外，還需考慮損傷機制，補體活化產(chǎn)物C3a和C5a屬于趨化因子，可以趨化，也可以活化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等引起炎癥反應(yīng)，而C5b-9則主要損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

補體活化損傷不僅涉及腎臟，還可涉及多個器官或系統(tǒng)。因此，在補體相關(guān)腎臟病中，有部分疾病伴有全身反應(yīng)或有其他系統(tǒng)癥狀。

補體相關(guān)腎臟病

補體相關(guān)腎臟病可分為三大類：第一類，補體為主要致病的原因；第二類，補體為主要致病原因但間接致??；第三類，補體參與致病。

1.補體為主要致病原因

此類疾病主要包括：

①C3腎小球疾?。?/span>C3腎小球疾病是一種罕見腎臟病，其發(fā)病率約為1~2/百萬人，能否被正確診斷的主要影響因素為腎臟病理技術(shù)。

②非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）：是一種罕見的血栓性微血管疾病，其機制為各種原因?qū)е碌难軆?nèi)皮細(xì)胞損傷。其發(fā)病率為2/百萬人，兒童略多，有復(fù)發(fā)傾向。50%的成人患者進(jìn)展為ESRD，死亡率約為25%。并且TMA/aHUS與補體的異?；罨嚓P(guān)，其發(fā)病關(guān)鍵為基因+誘因，其中誘因包括了感染和妊娠。除了腎臟損傷外，血液系統(tǒng)、心臟、腦都有可能受損。

③膜增生性腎小球腎炎（MPGN）。值得注意的是MPGN是一個病理模式，而非疾病。若腎活檢光學(xué)顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)雙軌征或MPGN樣病變比例較高，則為MPGN。

2.補體為主要致病原因但間接致病

① 具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白?。?/span>MGRS）。這些患者的單克隆免疫球蛋白可以間接影響補體活化，從而間接造成C3G或TMA病變。例如單克隆λ可以形成雙聚體，在功能上類似于補體調(diào)節(jié)蛋白H因子的自身抗體，導(dǎo)致補體異常活化，引發(fā)單克隆免疫球蛋白病（MGRS）。在這類患者中，主要治療手段為血液科的化療，而非腎臟內(nèi)科對于腎炎的治療。因此，疾病的診斷是非常重要的，可能引起預(yù)后的巨大差異。事實上，MGRS可以表現(xiàn)為各種類型的MPGN。

②中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎也與補體相關(guān)。和免疫球蛋白A（IgA）腎病不同的是，常規(guī)腎活檢檢查中ANCA相關(guān)腎炎患者的腎臟較少有免疫球蛋白和補體C3沉積。實際上，在腎活檢標(biāo)本上進(jìn)行C3d和B因子的檢測，結(jié)果多為陽性，說明腎臟血管炎病變處補體經(jīng)過旁路途經(jīng)活化。

2021年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，補體C5a受體的小分子抑制劑avacopan可以有效治療ANCA相關(guān)血管炎及腎病，并且與激素治療相比，療效有提升。這也從側(cè)面說明了ANCA腎病中有補體系統(tǒng)的參與。

3.補體參與致病

許多常見的腎臟疾病都有補體參與致病，如膜性腎炎、狼瘡性腎炎（LN）、IgA腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）以及糖尿病腎病（DN）。在這些疾病中補體參與程度不一，有的并非主要病因，有的則只在參與了致病機制。

以LN為例，如患者腎臟病理有血栓性微血管?。?/span>TMA）類的血管病變，就可能與補體異常激活相關(guān)。在一項納入148例LN患者的研究中，有36例（24.3%）患者合并腎臟TMA。此外，在腎活檢確診的LN患者中有47.8%有抗C3b的IgG型自身抗體，這表明至少部分患者曾經(jīng)出現(xiàn)過針對補體的自身免疫，當(dāng)然可能導(dǎo)致補體異常激活，也有可能導(dǎo)致TMA。因此，對于此類患者應(yīng)給予免疫抑制+補體抑制治療。

治療進(jìn)展

其中，針對C5的新型crovalimab的III期國際多中心臨床研究也正在我國招募患者，該研究旨在評估治療aHUS的補體干預(yù)藥物。其主要特點為：①完全人源化；②皮下注射，每2~4周注射1次；③對C5基因變異也有效。針對嚴(yán)重的aHUS患者，該藥可以使血液系統(tǒng)受累的指標(biāo)迅速平穩(wěn)，也可迅速降低患者的肌酐水平，甚至擺脫透析。

趙明輝教授總結(jié)道，補體活化參與了多種腎臟病的發(fā)病機制，但在每種腎臟病中的參與程度不一。目前，尚不清楚哪些腎臟疾病必須進(jìn)行補體抑制治療，還需要更多研究。此外，針對補體靶點治療的新世紀(jì)已經(jīng)來臨，目前相關(guān)研究和干預(yù)方法層出不窮，期待未來進(jìn)行更多探索。