單原子酶的腫瘤催化治療方面取得新進展

近年來，基于腫瘤微環(huán)境（TME）響應產(chǎn)生活性氧（ROS）的納米催化療法受到廣泛關注。然而，納米材料模擬酶（簡稱納米酶）有著多種表面構象和晶體結構，以及不均一的元素分布，因而衍生出復雜的催化機制，對提升其類酶活性和特異性帶來重大挑戰(zhàn)。如何合理設計和有效模擬生物酶的活性位點和空間構象，仍然是一個非常關鍵而極具挑戰(zhàn)性的研究方向。

單原子納米酶 是新近發(fā)展起來的一類納米酶，具有可設計的幾何結構和電子配位、獨特的量子尺寸效應和大限度的原子利用效率，為橋連納米酶和天然酶創(chuàng)造了重要機遇。受天然酶結構啟發(fā)，人們通過模擬其金屬-Nx活性單元，陸續(xù)開發(fā)出一些仿生單原子納米酶。在單原子納米酶用于腫瘤催化治療方面取得重要進展。

鈷（Co）是一種人體不可或缺的微量元素，廣泛存在于維生素B12 （鈷胺素） ，該中心Co離子與四吡咯咕啉環(huán)配位，具有參與制造骨髓紅細胞、防止惡性貧血和保護大腦神經(jīng)系統(tǒng)等功能。國家納米科學中心陳春英研究員、楊蓉研究員和蔡雙飛副研究員等人合作研發(fā)了一種通過Co單原子納米酶啟動級聯(lián)酶促反應進行腫瘤催化治療的新策略。這種納米酶由氮摻雜的多孔碳負載Co單原子 （Co-SAs@NC） 組成，有著比表面積大、高度分散的原子位點和Co-N配位結構等優(yōu)勢。在級聯(lián)催化反應中，它首先發(fā)揮類似過氧化氫酶 （CAT） 活性，將腫瘤細胞內(nèi)源性H2O2分解產(chǎn)生O2，隨后表現(xiàn)類氧化酶 （OD） 活性，將O2還原成超氧陰離子 （O2??） 自由基，引發(fā)腫瘤細胞凋亡。進一步與化療藥物 （阿霉素） 聯(lián)用，增強了抗腫瘤效果。

該材料通過配位-熱解-腐蝕過程制備得到，并用球差電鏡、同步輻射等表征技術證實了其單原子結構。Co-SAs@NC顯示出高效的類CAT活性，其分解H 2 O 2 產(chǎn)生O 2 的表觀活化能由Arrhenius方程測定為34.1 kJ/mol，低于氮摻雜的多孔碳負載的Co納米顆粒 （43.1 kJ/mol） 、過氧化氫酶 （46.4 kJ/mol） 和H2O2熱分解需要的能量 （210 kJ/mol） 。同時，其具有較寬的溫度使用范圍 （30-75℃） 和可回用能力。

通過米氏方程考察其穩(wěn)態(tài)動力學，發(fā)現(xiàn)其催化常數(shù) （kw） 高于很多已知的CAT模擬酶。更為獨特的是，在級聯(lián)催化反應中，Co-SAs@NC能有效激活類似CAT催化所生成的 O 2 而發(fā)生類似OD催化，導致產(chǎn)生 O 2 ??作為關鍵活性氧物種，同時可抑制類似過氧化物酶 （POD） 活性。DFT計算結果表明， O 2 比 H 2 O2在Co-N4位點有更低的吸附能 （-0.81 eV vs. -0.32 eV） ，這種優(yōu)先的O2吸附及其活化造成O-O鍵長拉伸 （從1.20?到1.29?） ，使得材料對OD催化表現(xiàn)出出色的特異性。穩(wěn)態(tài)動力學研究結果顯示，其類OD活性高于很多單原子納米酶和傳統(tǒng)納米酶。 細胞毒性實驗、ROS熒光、流式細胞術等實驗結果表明，Co-SAs@NC在pH=6.0的酸性環(huán)境下，由級聯(lián)反應產(chǎn)生大量的O2??自由基，聯(lián)用阿霉素后，這種協(xié)同的納米催化化療對小鼠乳腺癌生長表現(xiàn)出了抑制效果 （92%） 。HE染色和小鼠生化指標測試結果顯示，主要組織器官沒有明顯損傷， Co-SAs@NC表現(xiàn)出良好的生物相容性。實驗結果表明基于Co單原子納米酶的納米催化化療是一種很有前途的腫瘤治療策略。