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肝癌耐藥有新解，分子靶點引治療新潮流

文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)發(fā)布日期：2025-04-18瀏覽次數(shù)：2
本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)環(huán)狀 RNA-mTOR 在肝細胞癌（HCC）中高表達，并與患者的預后密切相關(guān)。此外，環(huán)狀 RNA-mTOR 增強了 HCC 細胞的干性，從而促進 HCC 的進展并導致侖伐替尼耐藥。本研究強調(diào)了環(huán)狀 RNA-mTOR 在 HCC 進展和侖伐替尼耐藥維持中的重要作用，并突顯其作為 HCC 診斷和預后生物標志物的潛力。

研究背景

 01 

肝細胞癌（HCC）是一種對人類健康構(gòu)成重大威脅的主要惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率都很高。全身治療——尤其是靶向治療——在不適合手術(shù)或廣泛復發(fā)的晚期 HCC 患者的初始治療方案中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前用于 HCC 全身治療的靶向藥物主要是多靶點激酶抑制劑。其中，侖伐替尼在總生存期（OS）方面已被證明不劣于索拉非尼。此外，侖伐替尼在所有次要終點指標上均有改善。盡管侖伐替尼在臨床實踐中有效，但在分子靶向治療的選擇壓力下，由于耐藥突變而產(chǎn)生獲得性耐藥的情況很常見。研究表明，肝細胞癌中腫瘤干性增強與侖伐替尼耐藥之間存在相關(guān)性。然而，侖伐替尼耐藥的潛在機制，尤其是肝細胞癌（HCC）中的具體耐藥靶點，仍知之甚少。這種認知上的不足影響了侖伐替尼的合理使用以及肝細胞癌治療的臨床決策。

環(huán)狀 RNA-mTOR 促進肝細胞癌對侖伐替尼的耐藥性并增強腫瘤干細胞特性

 02 

為了探究環(huán)狀 RNA-mTOR 對肝細胞癌（HCC）中侖伐替尼耐藥性的影響，研究人員首先評估了侖伐替尼的半數(shù)抑制濃度（IC50）值的變化。結(jié)果表明，在肝癌細胞系中過表達環(huán)狀 RNA-mTOR 后，侖伐替尼的 IC50 值升高，而干擾環(huán)狀 RNA-mTOR 的表達則導致肝癌細胞系中侖伐替尼的 IC50 值降低。

隨后，研究人員用侖伐替尼處理肝細胞癌（HCC）細胞，并進行了細胞功能實驗，以探究環(huán)狀 RNA-mTOR 對這些細胞的影響。結(jié)果表明，與對照組相比，環(huán)狀 RNA-mTOR 能促進侖伐替尼處理后的 HCC 細胞的增殖和克隆形成，同時降低其細胞凋亡率。

為了探究環(huán)狀 RNA-mTOR 是否通過改變腫瘤干細胞特性增強肝細胞癌（HCC）對侖伐替尼的耐藥性，研究人員進行了球體形成實驗。結(jié)果表明，在侖伐替尼存在的情況下，環(huán)狀 RNA-mTOR 的過表達增強了 HCC 細胞的球體形成能力，而抑制環(huán)狀 RNA-mTOR 的表達則降低了 HCC 細胞的球體形成能力。同時，研究人員在這些球體中檢測了與 HCC 相關(guān)的腫瘤干細胞標志物，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀 RNA-mTOR 促進了干細胞標志物的表達?？傮w而言，本研究結(jié)果強烈表明，環(huán)狀 RNA-mTOR 促進了 HCC 對侖伐替尼的耐藥性，并有助于增強腫瘤干細胞特性。




環(huán)狀 RNA-mTOR 促進肝細胞癌對侖伐替尼的耐藥性并增強腫瘤干細胞特性

研究意義

 03 

本研究為 HCC 的靶向藥物治療提供了實驗基礎(chǔ)，并為理解該疾病的發(fā)展和發(fā)生提供了新的見解、視角和方法。這些發(fā)現(xiàn)對于開發(fā)新的 HCC 診斷和治療標志物具有重要意義，目標是降低藥物耐藥性