干細(xì)胞有望會(huì)成為慢性不愈傷口的治療支柱

01慢性傷口的形成

皮膚傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的過程，通常包括：凝血期、炎癥期、修復(fù)期、成熟期（瘢痕重塑）四個(gè)階段。在一系列調(diào)節(jié)因素協(xié)同作用下，可以促進(jìn)皮膚損傷修復(fù)，恢復(fù)屏障功能。淺表創(chuàng)傷通?？烧Ｓ希悄承﹤谟捎诰植拷M織缺氧、細(xì)菌定植、缺血再灌注損傷和干細(xì)胞數(shù)量減少，在預(yù)期的3個(gè)月內(nèi)無法愈合。

慢性傷口還可能源于多種疾病，包括動(dòng)脈疾病、糖尿病、血管炎、靜脈瓣膜功能不全等。慢性傷口不僅給患者帶來長(zhǎng)期的疼痛和外貌損傷，也給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)，而且復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制使慢性傷口的治療面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

02傳統(tǒng)治療與干細(xì)胞治療

傳統(tǒng)的慢性傷口護(hù)理方案是對(duì)壞死或感染組織進(jìn)行清創(chuàng)，然后使用傷口敷料和外用劑來保護(hù)傷口免受感染并加速愈合，僅使用標(biāo)準(zhǔn)傷口護(hù)理方案治療效果并不佳。在某些慢性傷口治療中，如對(duì)于糖尿病足潰瘍、靜脈性腿部潰瘍和開放性截肢傷口可以通過減壓或者負(fù)壓進(jìn)行治療，傷口邊緣可進(jìn)一步通過電磁療法、激光療法、超聲療法和全身氧療治療。盡管治療方案多種多樣，但是成功率仍然有限。

干細(xì)胞具有自我更新和分化成各種細(xì)胞類型的獨(dú)特能力，而傷口處的干細(xì)胞群是受損或耗盡狀態(tài)，因此干細(xì)胞療法具有治療慢性傷口的潛力。

同時(shí)，與正常愈合的傷口相比，慢性傷口的促炎性細(xì)胞因子、活性氧、蛋白酶和衰老細(xì)胞水平升高，干細(xì)胞可以通過上調(diào)免疫系統(tǒng)和分泌所需的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，以及通過改善傷口處的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)相關(guān)活性因子水平、改善傷口微環(huán)境、促進(jìn)新血管形成等促進(jìn)皮膚再生。

03脂肪干細(xì)胞在慢性傷口治療領(lǐng)域的應(yīng)用

脂肪干細(xì)胞(ADSC)是一類間充質(zhì)干細(xì)胞，它可以促進(jìn)血管生成，增加生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的分泌，并且在傷口愈合的再上皮化階段通過直接細(xì)胞接觸和旁分泌作用促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞增殖。

ADSCs是在治療慢性傷口中臨床應(yīng)用較多的干細(xì)胞類型之一，尤其對(duì)嚴(yán)重放射損傷、慢性潰瘍、下肢靜脈潰瘍、慢性瘺管等慢性傷口具有良好的治療效果。

有研究使用ADSCs治療繼發(fā)于外周動(dòng)脈疾病的慢性潰瘍，結(jié)果顯示所有接受治療的患者的潰瘍大小、深度、疼痛和經(jīng)皮飽和度均有所改善，并且在10例的病例中，有6名患者潰瘍完全愈合[2]。

也有研究將ADSCs接種到水凝膠載體中，可有效增強(qiáng)干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)和存活，從而促進(jìn)傷口愈合[3]。

但在使用ADSC時(shí)，仍存在一些挑戰(zhàn)：體外培養(yǎng)時(shí)，ADSC會(huì)發(fā)生衰老和趨化因子標(biāo)記丟失，這對(duì)于干細(xì)胞歸巢和移植影響較大；脂肪組織的代謝活性和增殖和分化能力與脂肪組織取材部位以及患者的年齡和性別有較大關(guān)系。

04臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性傷口治療領(lǐng)域的應(yīng)用

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UMSCs)是從臍帶組織中分離的間充質(zhì)干細(xì)胞群。UMSCs可以分泌促進(jìn)傷口愈合的生長(zhǎng)因子，并且能夠分化為成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)傷口愈合。UMSCs 已被用于治療慢性糖尿病潰瘍，并顯著減少潰瘍大小以及傷口愈合所需的時(shí)間。有研究將接種在無細(xì)胞羊膜支架上時(shí)，UMSCs可促進(jìn)組織再生并改善傷口愈合結(jié)果。

在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，5名慢性糖尿病患者納入研究，研究者使用接種UMSCs的羊膜覆蓋患者創(chuàng)面，每3天一次，隨訪1個(gè)月。結(jié)果顯示治療組創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯縮短，在治療6天和9天后創(chuàng)面大小明顯縮小，促進(jìn)糖尿病慢性創(chuàng)面愈合。

05胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性傷口治療領(lǐng)域的應(yīng)用

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞(PMSCs)可以通過釋放營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)、促進(jìn)新血管形成、募集內(nèi)源性祖細(xì)胞以及促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)形成來刺激傷口愈合。

在一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)中，PMSCs被用于治療慢性靜脈潰瘍。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，冷凍保存的PMSCs的促進(jìn)慢性靜脈潰瘍愈合的效果更加明顯。值得一提的是，當(dāng)無菌胎盤組織中冷凍保存時(shí)，可以優(yōu)化PMSC的治療，這可能是由于冷凍保存可以保護(hù)胎盤組織成分（包括生長(zhǎng)因子和富含膠原蛋白的細(xì)胞外膜）不被降解。

06干細(xì)胞治療慢性傷口的臨床轉(zhuǎn)化思考

越來越多的文獻(xiàn)表明，多種干細(xì)胞已在體外和體內(nèi)臨床研究中顯示出治療慢性傷口的巨大潛力，不過當(dāng)前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍有限；并且不同患者慢性傷口的病因具有多樣性，因此，慢性傷口的個(gè)性化療法是十分必要的。

此外，干細(xì)胞治療效果還取決于患者的年齡、性別以及干細(xì)胞的供體部位、培養(yǎng)和惡性轉(zhuǎn)化的可能性，干細(xì)胞治療慢性傷口的真實(shí)效果還需要更多、更全面的臨床研究結(jié)果支撐。

近年來，新興的組織工程為傷口治療提供了新的方向和希望，很多研究使用電紡絲支架、水凝膠或其他載體材料進(jìn)行細(xì)胞遞送，這些材料被開發(fā)用作傷口敷料的同時(shí)，還可能保護(hù)干細(xì)胞在傷口部位的存活，增強(qiáng)細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)皮膚再生修復(fù)。