B細(xì)胞抗原受體的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)

B細(xì)胞表面覆蓋著抗原受體，它們用它來識(shí)別入侵的病原體，如細(xì)菌和病毒。當(dāng)B細(xì)胞受體與抗原結(jié)合時(shí)，即與外來結(jié)構(gòu)結(jié)合時(shí)，B細(xì)胞被激活并引發(fā)抗體的產(chǎn)生?？贵w對我們的生存至關(guān)重要，并保護(hù)我們免受COVID-19等病原體感染帶來的嚴(yán)重疾病。疫苗具有保護(hù)作用，因?yàn)樗鼈兗せ羁乖荏w，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)。來自美國弗萊堡大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院CIBSS集群的一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在發(fā)表了一種IgM型B細(xì)胞受體的確切分子結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)表明，B細(xì)胞表面的受體與其他受體相互作用，從而控制其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

01信號亞基與免疫球蛋白的聯(lián)系

B細(xì)胞抗原受體由一種結(jié)合在細(xì)胞膜上的抗體和兩種較小的蛋白質(zhì)Ig α和Ig β組成。一旦B細(xì)胞受體識(shí)別出病原體，這些較小的亞基就會(huì)將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。弗萊堡大學(xué)生物學(xué)院的Michael Reth教授博士說:“這些信號亞基究竟是如何與免疫球蛋白相連接的，這在以前是未知的。”Michael Reth教授已經(jīng)對這種受體進(jìn)行了30多年的研究，并發(fā)現(xiàn)了它的信號亞基。他是CIBSS綜合生物信號研究中心卓越集群的成員，也是bbss卓越集群的聯(lián)合主任?！霸诤荛L一段時(shí)間里，我們沒有技術(shù)上的可能性來研究膜蛋白的確切結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在，低溫電子顯微鏡使我們能夠創(chuàng)建B細(xì)胞受體的高分辨率圖像，”Reth說。

在冷凍電子顯微鏡下，要研究的樣品被迅速冷卻到零下183°C。這就減少了分子的自然運(yùn)動(dòng)，防止了微小冰晶的形成，否則會(huì)破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。通過這種方式，它可以達(dá)到比其他電子顯微鏡方法高許多倍的分辨率。在他們目前的研究中，研究人員實(shí)現(xiàn)了3.3 ?ngstr?ms 的分辨率，這相當(dāng)于幾個(gè)原子的寬度。為此，他們將數(shù)十萬張受體的完整圖像與缺少兩個(gè)靈活區(qū)域的截?cái)喟姹镜膱D像結(jié)合在一起。然后，他們利用這些數(shù)據(jù)在計(jì)算機(jī)上計(jì)算出B細(xì)胞受體的完整三維結(jié)構(gòu)。

02對稱的膜結(jié)合抗體只在一側(cè)結(jié)合

這種三維結(jié)構(gòu)的驚人之處在于，這種對稱的膜結(jié)合抗體只與一側(cè)的Ig α和Ig β結(jié)合，因此形成了一個(gè)不對稱的復(fù)合體。這種不對稱類似于T細(xì)胞受體的不對稱，T細(xì)胞受體是另一種重要的免疫受體，其結(jié)構(gòu)于2019年闡明。Reth解釋說:“這兩種類型的抗原受體形成了不對稱的復(fù)合物，這是令人震驚的。這使我們得出結(jié)論，現(xiàn)在闡明的結(jié)構(gòu)是一個(gè)更大的受體復(fù)合體的一部分，它與B細(xì)胞表面的其他分子相互作用?！?/span>

這種更大的結(jié)構(gòu)是通過較小的力量連接在一起的，還不能用冷凍電子顯微鏡等技術(shù)進(jìn)行研究。然而，發(fā)表的分子結(jié)構(gòu)為這種與其他分子的相互作用提供了進(jìn)一步的證據(jù):它表明B細(xì)胞受體的外部包含保守的氨基酸。如果氨基酸在進(jìn)化過程中幾乎不發(fā)生變化，因此在不同生物的抗原受體中是相同的，則被稱為保守氨基酸?！跋蛲舛ㄏ虻谋Ｊ匕被岬拇嬖诒砻?，IgM B細(xì)胞受體有進(jìn)一步的結(jié)合伙伴，”Reth說?！皳Q句話說，到目前為止，我們只知道機(jī)器的一部分，現(xiàn)在我們想要識(shí)別其他的組成部分，并確定它們是如何影響受體的信號傳遞效果的。”

這些其他的構(gòu)建模塊可以解釋為什么受體通常保持靜止，只有當(dāng)它與抗原結(jié)合時(shí)才會(huì)被激活。“這將是適應(yīng)性免疫研究的下一個(gè)重要任務(wù)之一，”Reth總結(jié)道?！案玫亓私?/span>B細(xì)胞激活也可以幫助我們進(jìn)一步改進(jìn)疫苗的開發(fā)，或了解B細(xì)胞受體以不受控制的方式激活的淋巴瘤的形成。”