吳開(kāi)春教授：潰瘍性結(jié)腸炎診治新視角 | CGC 2022

一、什么是潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）？

UC是一種慢性持續(xù)性炎性疾病，屬于炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease，IBD）的一種，病變主要局限于大腸，總是連續(xù)性地影響直腸和部分或全部結(jié)腸，一般不影響小腸和肛門(mén)。UC的特征為彌漫的黏膜炎癥。

UC的診斷主要依賴(lài)于內(nèi)鏡和病理檢查。結(jié)腸鏡檢查是疾病診斷和鑒別診斷的重要手段之一。UC內(nèi)鏡下表現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度息息相關(guān)，了解內(nèi)鏡下病變嚴(yán)重程度有助于臨床醫(yī)師對(duì)患者的病情判斷，以制定合適的治療方案。有條件者可以選用共聚焦內(nèi)鏡檢查辨別細(xì)微病變。

二、中國(guó)UC診斷現(xiàn)狀：疾病負(fù)擔(dān)較重

根據(jù)2021年發(fā)布的《IBD藍(lán)皮書(shū)：中國(guó)炎癥性腸病醫(yī)患認(rèn)知暨生活質(zhì)量報(bào)告》（下稱(chēng)藍(lán)皮書(shū)），UC的疾病負(fù)擔(dān)較重。UC受累部位以廣泛結(jié)腸型為首位，占比42.2%。有46.6%的受訪者處于UC活動(dòng)期，其中以中重度為主，占比超過(guò)80%。6.4%的受訪者有腸外表現(xiàn)，其中，紅斑結(jié)節(jié)和強(qiáng)直性脊柱炎占比較高。

對(duì)于UC疾病的診斷，受訪者普遍遇到診斷延遲情況，超過(guò)半數(shù)的受訪者在診療過(guò)程中遇到誤診情況，超過(guò)四分之一的受訪者，至少經(jīng)歷三次診斷才確診UC。

三、UC治療目標(biāo)：短期、中期和長(zhǎng)期

國(guó)際IBD研究組織新發(fā)布的IBD治療達(dá)標(biāo)策略（the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease，STRIDE-II）將治療目標(biāo)分為短期、中期和長(zhǎng)期目標(biāo)。

短期治療目標(biāo)：臨床應(yīng)答[根據(jù)STRIDE-II定義為患者結(jié)局報(bào)告（Patient Reported Outcomes，PRO）直腸出血和大便頻率至少下降50%]。主要是針對(duì)快速達(dá)到臨床癥狀的改善。

中期治療目標(biāo)：臨床緩解[根據(jù)STRIDE-II定義為PRO2（直腸出血、大便頻率=0）、部分Mayo評(píng)分＜3且無(wú)評(píng)分＞1]+生物標(biāo)記物達(dá)標(biāo)[C反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein，CRP）正常+糞鈣衛(wèi)蛋白（Fecal Calprotectin，F(xiàn)C）下降至可接受范圍]。STRIDE-II建議FC降至100-250 ug/g。

長(zhǎng)期治療目標(biāo)：內(nèi)鏡愈合。STRIDE-II對(duì)UC內(nèi)鏡評(píng)估的具體建議如下：

內(nèi)鏡下愈合是的長(zhǎng)期目標(biāo)。如果尚未達(dá)到該目標(biāo)，應(yīng)考慮更改治療方案。（強(qiáng)度：8.7；%票數(shù)：87%）

可通過(guò)乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸鏡檢查評(píng)估內(nèi)鏡愈合。（強(qiáng)度：8.3；%票數(shù)：86%）

在UC內(nèi)鏡下愈合的定義是：Mayo內(nèi)鏡分項(xiàng)評(píng)分=0分，或UC鏡下嚴(yán)重程度指數(shù)（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity，UCEIS）≤1分。（強(qiáng)度：8.5；%票數(shù)：85%）

組織學(xué)緩解暫不作為正式的治療目標(biāo)。盡管如此，在UC中，它可以作為內(nèi)鏡緩解的輔助指標(biāo)，代表更深的愈合水平。（強(qiáng)度：7.7；%票數(shù)：80%）

但是，黏膜愈合在臨床中的理想與實(shí)踐仍有差距。藍(lán)皮書(shū)調(diào)研結(jié)果顯示，在觀念認(rèn)知上，超過(guò)半數(shù)醫(yī)生認(rèn)可必須達(dá)到“完全黏膜愈合”，但目前僅有24%的受訪者真正能夠達(dá)到黏膜愈合的治療目標(biāo)。

據(jù)藍(lán)皮書(shū)報(bào)告，未達(dá)到黏膜愈合的受訪者更易出現(xiàn)癥狀加重，影響生活質(zhì)量。在未達(dá)到黏膜愈合者中，有57%的受訪者在維持治療3個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)癥狀加重情況，遠(yuǎn)高于在達(dá)到黏膜愈合者中的比例（15%），此外，未達(dá)到黏膜愈合者中有59%的受訪者，認(rèn)為其癥狀影響生活質(zhì)量，遠(yuǎn)高于在達(dá)到黏膜愈合者中的比例（23%）。未達(dá)到黏膜愈合的受訪者也更易復(fù)發(fā)。UC受訪者過(guò)去一年的總體復(fù)發(fā)率約為80%，其中在達(dá)到黏膜愈合的受訪者中，70%會(huì)復(fù)發(fā)UC，絕大多數(shù)復(fù)發(fā)一次；在未達(dá)到黏膜愈合的受訪者中，更多受訪者（83%）會(huì)復(fù)發(fā)且多數(shù)復(fù)發(fā)次數(shù)在3次及以上。

四、生物制劑在UC中的應(yīng)用及優(yōu)化

目前已獲批IBD適應(yīng)癥的生物制劑包括英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、維得利珠單抗和烏司奴單抗。其中，中國(guó)獲批UC適應(yīng)癥的生物制劑包括英夫利西單抗和維得利珠單抗。

上述各個(gè)生物制劑都是經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)精良的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)的有效治療藥物，其中，腫瘤壞死因子抑制劑（Tumor Necrosis Factor Inhibitors，TNFi）藥物上市時(shí)間久，累積的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)高。

對(duì)于中重度UC患者，已有指南早期使用生物制劑進(jìn)行治療。2020年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（American Gastroenterological Association，AGA）中重度UC臨床實(shí)踐指南，對(duì)中重度UC門(mén)診成年患者，相比于5-氨基水楊酸（5-Amino Salicylic Acid，5-ASA）治療失敗后緩慢的升階梯治療，建議早期使用生物制劑聯(lián)合或不聯(lián)合免疫抑制劑治療。若患者疾病嚴(yán)重程度不高，且非常注重5-ASA的安全性，而對(duì)藥物的療效不那么看重，可考慮緩慢升階梯的治療方案。（條件，證據(jù)等級(jí)極低）

存在以下高危因素的中重度UC患者，可以酌情采用降階梯治療：

診斷年齡<40歲。診斷年齡<40歲是UC患者預(yù)后不良的高危因素。

廣泛結(jié)腸病變。廣泛結(jié)腸病變的UC患者更易發(fā)生結(jié)直腸癌，行結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更高。

內(nèi)鏡下黏膜病變嚴(yán)重。治療1年達(dá)到黏膜愈合的UC患者，其結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)比未達(dá)黏膜愈合的患者更低。

低血清白蛋白、高CRP水平。UC診斷時(shí)CRP≥30 mg/L是結(jié)腸切除術(shù)的預(yù)測(cè)因素。

合并腸外表現(xiàn)。應(yīng)視腸道病變和腸外表現(xiàn)的嚴(yán)重度及活動(dòng)度個(gè)體化地選擇治療手段，抗TNF-a藥物治療多種腸外表現(xiàn)有效。

對(duì)于中重度UC生物制劑的選擇，AGA官方專(zhuān)業(yè)述評(píng)如下：

之前未使用過(guò)生物制劑的中度至重度UC患者，英夫利西單抗可能優(yōu)于阿達(dá)木單抗（中等質(zhì)量證據(jù)），并且在誘導(dǎo)緩解方面可能優(yōu)于戈利木單抗、維得利珠單抗、托法替尼和烏司奴單抗。（低至極低質(zhì)量證據(jù)）

之前已接受抗-TNF藥物治療的中度至重度UC患者，托法替尼和烏司奴單抗在誘導(dǎo)緩解方面可能優(yōu)于阿達(dá)木單抗和維得利珠單抗。（低質(zhì)量證據(jù)）

五、傳統(tǒng)藥物在UC中的應(yīng)用

傳統(tǒng)藥物主要包括5-ASA、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素，這些藥物在UC中的應(yīng)用如下：

5-ASA：主要用于輕中度UC的治療，在中重度UC中的研究數(shù)據(jù)缺乏。

免疫抑制劑：以往指南/共識(shí)免疫抑制劑作為①激素抵抗/依賴(lài)型中重度UC的一種治療選擇；②維持治療的選擇；③聯(lián)合（TNFi）治療的選擇。2020 AGA指南降低了免疫抑制劑在誘導(dǎo)治療的地位，僅作為維持治療和聯(lián)合治療的選擇。

糖皮質(zhì)激素：誘導(dǎo)中重度UC緩解有效且常用，應(yīng)注意其長(zhǎng)期使用副作用及濫用的問(wèn)題。

六、急重癥UC處理

對(duì)于急重癥UC的處理，BSG指南流程。指南要點(diǎn)有如下變化：①明確了接受軟式乙狀結(jié)腸鏡檢查的時(shí)間；②明確指出急重癥UC患者應(yīng)避免使用的藥物類(lèi)別；③對(duì)靜脈激素應(yīng)答的評(píng)估時(shí)間明確為3天；④需要積極調(diào)整英夫利西單抗劑量，在需要階段進(jìn)行強(qiáng)化治療。

七、小結(jié)

在中國(guó)，UC的診斷存在明顯延遲。治療目標(biāo)需分階段設(shè)立，分為短期、中期和長(zhǎng)期目標(biāo)。生物制劑在UC中的應(yīng)用及優(yōu)化亟待加強(qiáng)，傳統(tǒng)藥物治療仍不可替代。對(duì)于急重癥UC的處理，需要更加規(guī)范。