2022 ASH學(xué)術(shù)速遞｜澤布替尼聯(lián)合利妥昔單抗、來那度胺在新診斷老年DLBCL中顯示出令人鼓舞的療效和可接受的耐受性

研究背景

R-CHOP方案是DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法，然而老年患者對化療的耐受性較差，需要毒性更小的靶向治療。既往研究顯示第一代BTKi伊布替尼聯(lián)合R-CHOP方案在年齡<65歲non-GCB的DLBCL患者中表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)寞熜?/span>²。來那度胺作為一種口服免疫調(diào)節(jié)劑，已有研究顯示可改善高風(fēng)險(xiǎn)DLBCL患者的無進(jìn)展生存期（PFS）³，伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗和來那度胺方案在新診斷non-GCB DLBCL中顯示出可期望的療效⁴，然而伊布替尼與老年患者毒性增加有關(guān)，相對于伊布替尼，二代BTKi具有更特異的激酶選擇性，因此本研究旨在探索無化療治療方式澤布替尼/奧布替尼聯(lián)合利妥昔單抗、來那度胺（BTKiR2）在老年新診斷DLBCL中的療效和安全性。 

研究方法

2020年6月-2022年3月，納入年齡≥65歲新診斷DLBCL患者。從第2天開始，口服澤布替尼（160mg po bid）或口服奧布替尼（150mg po qd），第1天靜脈滴注利妥昔單抗375 mg/m²，第2-15天口服來那度胺（10-20 mg），每21天為一周期，持續(xù)6個周期。在6周期后完全緩解（CR）以及部分緩解（PR）的患者接受來那度胺（10- 20mg，1-21天，28天/周期）維持治療多2年。研究主要終點(diǎn)為4周期以及6周期后PET-CT評估CRR結(jié)果，次要終點(diǎn)為OS、PFS、發(fā)病率以及不良事件。

研究結(jié)果

入組38例患者，其中37例患者療效可評估。中位年齡75歲（65-87），女性患者37.8%，R-IPI高危患者62.2%，晚期患者67.6%，Ki-67≥80%患者75.7%，GCB亞型患者24.3%，雙表達(dá)型患者16.2%。21.6%（n=8）的患者接受OR2方案治療，78.4%（n=29）的患者接受ZR2方案治療。

中位隨訪9個月（3–24個月），CR率為64.9% （n=24）。預(yù)估1年PFS率為57.3% （95% CI 12.8-19.8），1年總生存（OS）率為71.0% （95% CI 16.3-22.1）。

24例患者接受維持治療，16.7%（4/24）的患者復(fù)發(fā)。中位復(fù)發(fā)時間為4.5個月。在CNS-IPI高?；颊撸?/span>n=15）中，6.7%的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，86.6%的患者避免腰椎穿刺。無B癥狀（P= 0.042）或LDH正常（P= 0.035）的患者CR率較高。

根據(jù)基線時的疾病分期、細(xì)胞來源和Ki-67%的緩解和生存率無差異。所有MCD亞型（MYD88和CD79B雙突變）患者（n=3）均達(dá)到CR,TP53突變患者（n=5）中，1例患者在第6周期結(jié)束后4個月復(fù)發(fā)，1例疾病穩(wěn)定（SD）患者轉(zhuǎn)移到化療，其余3例患者在提交摘要時仍處于CR。1例患者在評估為疾病進(jìn)展（PD）后檢測到CARD11突變，提示NF-κB激活。42.9%（3/7）的合并SD或PD的胃腸道淋巴瘤患者轉(zhuǎn)行化療。1例心臟淋巴瘤（GCB亞型）患者和2例EBV陽性患者反應(yīng)不佳。1例并發(fā)DLBCL和肺腺癌的患者在淋巴瘤中達(dá)到了CR。

常報(bào)道的治療相關(guān)不良事件（TEAE）為皮疹伴瘙癢（32.4%）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（29.7%）?！?/span>3級TEAE為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（8.1%）、皮疹伴瘙癢（5.4%）、血小板減少（2.7%）和肺炎（5.4%）。房顫發(fā)生率為2.7%（1/37）。無≥3級出血事件報(bào)告。只有1例患者因3級皮疹停止治療。

研究結(jié)論

與常規(guī)化療相比，BTKiR2方案在新診斷的老年DLBCL患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的緩解率、生存率和安全性，同時也可能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受淋巴瘤浸潤。B癥狀和LDH升高為預(yù)后不良的預(yù)測因素，TP53突變可能與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。期待更長時間的隨訪來顯示BTKiR2的長期療效。

專家點(diǎn)評

DLBCL是一種可的疾病，但仍有40-50%的患者在治療后出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)，因此識別預(yù)后不良以及高危DLBCL患者并給予相應(yīng)的個體化治療至關(guān)重要。老年患者常常由于骨髓儲備有限、藥物代謝改變、共病或身體功能和/或認(rèn)知功能受損而導(dǎo)致化療耐受性下降?，F(xiàn)階段新型小分子靶向藥物在DLBCL治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，NCCN指南也BTKi作為復(fù)發(fā)難治DLBCL（包括老年患者）患者的治療選擇。澤布替尼作為新一代BTKi，有更高的BTK占有作用以及較低的脫靶效應(yīng)，已得到ALPINE和ASPEN頭對頭研究的進(jìn)一步證實(shí)。從本次匯報(bào)數(shù)據(jù)來看，澤布替尼聯(lián)合利妥昔單抗、來那度胺在新診斷老年DLBCL顯示出令人鼓舞的療效和可接受的耐受性，期待更長隨訪的生存數(shù)據(jù)。相信隨著分子技術(shù)的廣泛開展，對DLBCL生物學(xué)行為和預(yù)后影響的深入認(rèn)識，BTKi等新藥將為進(jìn)一步提高老年DLBCL患者的療效和安全性提供重要依據(jù)。