2023 ASCO-GU | 新型生物標(biāo)志物研究進(jìn)展一覽

2023年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿男生殖系腫瘤分會（ASCO-GU）年會于當(dāng)?shù)貢r間2023年2月16日至18日在舊金山盛大召開。近年來泌尿外科醫(yī)生和研究者們對腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行著不懈探索，旨在探索新的治療方案及預(yù)測腫瘤預(yù)后。本次ASCO-GU在生物標(biāo)志物的探索方面取得了不俗成績，醫(yī)脈通整理其中5項重點研究，以饗讀者。

utDNA在NMIBC術(shù)前檢測MRD的前瞻性研究

LBA445:Cell-free urinary tumor DNA to detect minimal residual disease prior to repeat-transurethral resection of bladder tumor in non–muscle-invasive bladder cancer: A prospective study.

背景：尿液腫瘤DNA（utDNA）作為新型生物標(biāo)志物，在評估肌層浸潤性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌微小殘留病灶（MRD）方面顯示出巨大的潛力。這項前瞻性研究的目的是評估utDNA在非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 患者行重復(fù)經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù) (rTURBT) 時檢測MRD的潛力。

方法：高危NMIBC患者在rTURBT術(shù)前入組并收集尿液樣本。研究者使用全外顯子組基因測序（WES）進(jìn)行基因突變圖譜分析，并使用尿液cfDNA的超深度測序檢測utDNA。

結(jié)果：共11名高危NMIBC患者接受了rTURBT，其中8名（73%）患者在rTURBT時檢測到了殘留腫瘤。在至少兩個樣本中發(fā)現(xiàn)了50個NS突變基因，包括TP53、PIK3CA、RB1、MYC、CDKN1A和ARID1A。utDNA陽性預(yù)測MRD的敏感性為75%，特異性，AUC為0.85。

結(jié)論：utDNA有望成為檢測微小殘留病灶的候選方法，并能夠預(yù)測NMIBC患者的TURBT病理結(jié)果，有助于臨床醫(yī)生制定針對性的膀胱內(nèi)或全身治療策略。未來需要更大的隊列和長期隨訪來確定utDNA是否可以在rTURBT之前對患者進(jìn)行風(fēng)險分層并預(yù)測長期復(fù)發(fā)。

基線LIPI是mHSPC和mCRPC患者的重要預(yù)后生物標(biāo)志物

Abstract 198：Prognostic value of pretreatment lung immune prognostic index in patients with me[x]tastatic hormone-sensitive and castration-resistant prostate cancer.

背景：本研究旨在探討肺免疫預(yù)后指數(shù)（LIPI）對轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者預(yù)后的預(yù)測價值。

方法：我們回顧性分析了502例主要接受大限度雄激素阻斷療法的mHSPC患者和158例接受阿比特龍治療的mCRPC患者的數(shù)據(jù)。根據(jù)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率和乳酸脫氫酶計算的LIPI評分，將所有病例分為LIPI良好、LIPI中等和LIPI差3組。分析LIPI在預(yù)測mCRPC無進(jìn)展生存期（CFS）、PSA應(yīng)答、PSA無進(jìn)展生存期（PSA-PFS）和總生存期（OS）方面的潛力。采用傾向評分匹配法（PSM）平衡不同組的基線因素。

結(jié)果：在mHSPC隊列中，LIPI良好組（中位CFS：25.7 個月；中位OS：93.3 個月），LIPI中等組（中位CFS：14.8 個月；中位OS：51.9 個月）和LIPI差組（中位CFS：6.8 個月；中位OS：18.5 個月）的患者臨床結(jié)局隨LIPI評分降低逐漸變差（組間配對比較P值均<0.001）。PSM后結(jié)果保持一致。多變量COX回歸進(jìn)一步證實LIPI是生存結(jié)果的獨立預(yù)測因子。亞組分析證實，除內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或接受阿比特龍/多西他賽治療外的患者外，在所有亞組中LIPI均與預(yù)后不良相關(guān)。對于接受阿比特龍治療的CRPC患者，LIPI也是預(yù)后不良的指標(biāo)之一。具體而言，LIPI良好組、LIPI中等組和LIPI差組的病例的PSA應(yīng)答率（P=0.015）、PSA-PFS（P<0.001）和OS（P<0.001）呈階梯形遞減。PSM后結(jié)果保持不變。多因素COX回歸分析證實，LIPI是接受阿比特龍治療的mCRPC患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。

結(jié)論：這項研究表明，基線LIPI是mHSPC和mCRPC患者的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，并可能促進(jìn)臨床實踐中的風(fēng)險分層和治療決策。

人工智能MMAI預(yù)測高危前列腺癌患者預(yù)后

Abstract 299：Patient-level data me[x]ta-analysis of a multi-modal artificial intelligence (MMAI) prognostic biomarker in high-risk prostate cancer: Results from six NRG/RTOG phase III randomized trials.

背景：近來，多模式人工智能（MMAI）預(yù)后生物標(biāo)志物——ArteraAI Prostate在局部前列腺癌中進(jìn)行了訓(xùn)練和驗證，以更準(zhǔn)確地預(yù)測患者的相關(guān)臨床終點。我們在此驗證了MMAI生物標(biāo)記物在高危前列腺癌中的有效性。

方法：本研究納入了來自六項NRG/RTOG III期隨機試驗（RTOG 0521、9902、9202、9408、9413、9910，n=1088）的至少具有一種前列腺癌高危特征（NCCN風(fēng)險分層）的患者的組織病理學(xué)圖像和臨床數(shù)據(jù)。對標(biāo)準(zhǔn)臨床及病理變量（年齡、PSA、Gleason評分、T分期、高危因素數(shù)量）和MMAI模型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間（DM）和前列腺癌特異性死亡率（PCSM）進(jìn)行Fine-Gray檢驗、累積發(fā)病率和時間依賴性曲線下面積（tdAUC）分析，其他原因?qū)е碌乃劳霰灰暈楦偁庯L(fēng)險事件。

結(jié)果：分析隊列的中位隨訪時間為10.4年?；颊咧形籔SA為21 ng/mL，60%的患者Gleason評分為8-10分，37%的患者臨床分期cT3-T4。在單變量分析中，MMAI模型與DM和PSCM的亞分布危險比（SHR）分別為2.05（95%CI 1.74-2.43，p<0.001）和2.04（95%CI 1.73-2.42，P<0.001），呈相關(guān)。

在多變量分析中，MMAI模型是高危前列腺癌患者DM和PCSM的獨立預(yù)測因素（P均＜0.001）。

結(jié)論：新型MMAI預(yù)后生物標(biāo)志物在六項III期隨機試驗中得到了成功驗證。與標(biāo)準(zhǔn)臨床及病理變量相比，MMAI是高危前列腺癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素。該新型生物標(biāo)志物將有助于實現(xiàn)前列腺癌個性化管理。

miR371或可用于睪丸生殖細(xì)胞腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的早期檢測

Abstract 407：Longitudinal evaluation of plasma miR371 to detect minimal residual disease and early relapse of germ cell tumors.

背景：臨床上通常推臨床I期（CSI）的睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（GCT）患者進(jìn)行主動監(jiān)測。血清miR371a-3p （miR371）對轉(zhuǎn)移性、非畸胎瘤的GCT 患者或在睪丸切除術(shù)前臨床可檢測到的睪丸GCT患者顯示出高度敏感性和特異性。然而，在積極監(jiān)測早期疾病的患者中，miR371用于檢測切除術(shù)后微小殘留病灶的準(zhǔn)確性數(shù)據(jù)仍有限。

方法：本研究調(diào)查了在不列顛哥倫比亞省生物庫研究計劃中注冊的CSI GCT患者睪丸切除術(shù)后可用的血漿樣本。RT-PCR技術(shù)用于miR371的定性分析。評估m(xù)iR371預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的敏感性、特異性、陰性和陽性預(yù)測值（NPV，PPV）和AUC，并與目前金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗的相關(guān)特征進(jìn)行比較。

結(jié)果：對101例CSI GTC患者隨訪（中位隨訪時間為41個月）后發(fā)現(xiàn)，34.6%（35/101）的患者腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中62.8%（22/35）為miR371陽性。miR371陽性先于臨床疾病出現(xiàn)的中位數(shù)為3個月（范圍：1-12 個月）。特異性和PPV（95%CI：94.5-100），敏感性為62.8%（95%CI：44.9-78.5），NPV為83.5%（95%CI：76.7-88.6），AUC為0.81（95%CI：0.71-0.91），且未觀察到假陽性結(jié)果。睪丸切除術(shù)后miR371陽性患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）較miR371陰性患者更差（中位數(shù)：3.5個月 vs 未達(dá)到；HR=16.9，95%CI：2.1-135.7；p<0.0001）。miR371敏感性與腫瘤負(fù)荷、腫瘤復(fù)發(fā)與miRNA檢測的間隔時間，以及組織學(xué)（非精原細(xì)胞瘤＞精原細(xì)胞瘤）相關(guān)。

結(jié)論：miR371在早期檢測GCT方面具有較高的特異性和PPV，可用于指導(dǎo)睪丸切除術(shù)后的治療選擇。包括SWOG S1823研究在內(nèi)的臨床試驗正在（或計劃）進(jìn)一步驗證其臨床實用性。

預(yù)測EV療效結(jié)局的潛在生物標(biāo)志物研究

Abstract 450：Biomarkers of response to enfortumab vedotin (EV) in patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (aUC): Analysis of the UNITE study.

背景：EV（enfortumab-vedotin）是一種靶向Nectin-4的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），廣泛用于難治性晚期尿路上皮癌（aUC）的治療，但目前預(yù)測EV療效結(jié)局的生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)有限。

方法：這項UNITE研究回顧性納入了16個中心的患者數(shù)據(jù)。研究人員對接受≥1劑EV后的患者進(jìn)行掃描，以確定客觀緩解率（ORR）。評估的生物標(biāo)志物包括腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、PD-L1狀態(tài)、體細(xì)胞改變（alts）≥10%（TERTp、TP53、ARID1A、CDKN2A、CDKN2B、FGFR3、ERBB2、CCND1、KDM6A、MTAP、PIK3CA、RB1、TSC1）和存在≥1個DNA損傷反應(yīng)突變（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、PALB2、PPP2R2A或RAD51B）。使用卡方檢驗比較ORR，使用對數(shù)秩檢驗和COX比例風(fēng)險模型分析比較有生物標(biāo)志物的患者和無生物標(biāo)記物的患者從EV開始的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期(mOS)。

結(jié)果：共170例患者的ORR為47%，mPFS為6個月，mOS為12個月。ERBB2（67% vs 44%；p=0.05）和TSC1（68% vs 25%；p=0.04）突變患者的ORR高于野生型。CDKN2A、CDKN2B和MTAP突變患者的mPFS較短，而高TMB的患者的mOS較長。

結(jié)論：這一大型、多中心、回顧性研究確認(rèn)了在aUC隊列中與EV療效結(jié)果相關(guān)的幾種潛在生物標(biāo)志物，經(jīng)外部驗證后或可為臨床決策提供有效的信息。