祖雄兵教授：基于多中心真實(shí)世界研究隊(duì)列的膀胱癌新輔助化療療效預(yù)測(cè)模型

膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），其中MIBC患者預(yù)后差，5年生存率小于50%，是泌尿外科領(lǐng)域治療較為棘手的惡性癌癥。隨著癌癥綜合治療理念的推廣，基于順鉑的新輔助化療（NAC）聯(lián)合膀胱切除術(shù)已成為MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，NAC也成為膀胱癌領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。

多項(xiàng)指南均推以順鉑為基礎(chǔ)的NAC作為MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中NCCN 2022 V2版膀胱癌指南將“劑量密集的甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星和順鉑（ddMVAC方案）聯(lián)合生長因子支持治療，3-6個(gè)周期”作為膀胱切除術(shù)前行NAC的推方案。EAU 2022版指南指出，含順鉑的新輔助聯(lián)合化療可改善膀胱癌患者總體生存率（證據(jù)級(jí)別：1A），特別是對(duì)那些在新輔助化療過程中獲得病理降期的患者的生存率可產(chǎn)生重大影響（證據(jù)級(jí)別：2A）。同時(shí)，指南還指出，目前仍然沒有可用的工具來選擇更有可能從NAC中獲益的患者，將來在精醫(yī)學(xué)設(shè)置中，基因特征可能有助于NAC患者的選擇，使有反應(yīng)者與無反應(yīng)者區(qū)分開。因此，EAU指南強(qiáng)烈推：如果符合以順鉑為基礎(chǔ)的化療條件，則為MIBC（T2-T4a，cN0 M0）患者提供以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療；不為不適合使用順鉑聯(lián)合化療的患者提供NAC；僅在臨床實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)為患者提供新輔助免疫療法。

然而，NAC在膀胱癌臨床實(shí)踐中仍面臨諸多問題。祖雄兵教授為我們?cè)敿?xì)介紹道：首先，約40%的患者因腎功能不全、聽力受損、心衰、神經(jīng)性疾病以及體能狀態(tài)差等問題，不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)的NAC方案；其次，耐藥機(jī)制導(dǎo)致NAC耐藥占比≥50%，病理降期率不夠理想；再者，現(xiàn)缺乏療效預(yù)測(cè)模型，無法精篩選對(duì)NAC敏感的患者；對(duì)新輔助化療耐藥的患者，化療過程中可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)延遲。因此，盡管指南推NAC為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但其在我國的實(shí)際應(yīng)用率仍很低，僅2.31%。

祖雄兵教授歸納上述問題，主要在于兩個(gè)方面：（1）缺少新輔助化療的療效預(yù)測(cè)模型，無法精篩選敏感患者；（2）減少治療耐藥和手術(shù)延遲人群，是提高NAC應(yīng)用率的關(guān)鍵?；诖耍嫘郾淌谘芯繄F(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)多中心膀胱癌NAC真實(shí)世界研究，以探索更為精有效的療效預(yù)測(cè)模型。

多中心真實(shí)世界研究探索NAC療效預(yù)測(cè)模型

該項(xiàng)多中心新輔助化療真實(shí)世界研究納入來自6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的156例MIBC患者，排除診斷為其他器官的轉(zhuǎn)移癌癥3例、新輔助化療后沒有接受手術(shù)16例及因失訪等原因缺乏完整的臨床數(shù)據(jù)23例患者后，共納入114例患者（訓(xùn)練集n=38，驗(yàn)證集n=76）。研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)了湘雅隊(duì)列中對(duì)NAC敏感、耐藥兩組患者的臨床基線特征，發(fā)現(xiàn)兩組患者的年齡、性別、BMI指數(shù)、吸煙狀態(tài)、血尿史、既往NMIBC病史、上尿路積水、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）、病理類型以及淋巴結(jié)分期基本相似。然而，在對(duì)新輔助化療有效的患者中，低病理分級(jí)和低T分期的患者更多。對(duì)患者5年總生存（OS）期進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，與NAC不敏感患者相比，NAC敏感的患者及NAC后獲得病理降期的患者OS改善（p=0.039），與指南推結(jié)果基本吻合

此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)年齡、性別、BMI指數(shù)、吸煙狀態(tài)、血尿史、既往NMIBC病史、上尿路積水、NLR、病理分級(jí)、病理分期等既往報(bào)道可能與NAC療效相關(guān)的臨床特征進(jìn)行了單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)與臨床基線特征相對(duì)應(yīng)，低分級(jí)和低分期的患者病理降期率更高。病理分級(jí)和病理T分期是NAC療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。安全性分析結(jié)果表明，大部分患者為I/II級(jí)治療相關(guān)并發(fā)癥，共9例患者發(fā)生了III/IV級(jí)并發(fā)癥，其中2例為IV級(jí)貧血，5例和2例分別為III級(jí)貧血及白細(xì)胞減少，表明NAC總體安全可控。

祖雄兵教授表示，研究團(tuán)隊(duì)還采用了以加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）為主的大數(shù)據(jù)分析手段，篩選了與NAC療效相關(guān)的基因，并構(gòu)建了預(yù)測(cè)療效的模型。受試者工作特征曲線下面積（AUC）達(dá)到0.96，表明該模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC的療效。更重要的是，外部隊(duì)列也驗(yàn)證了模型的預(yù)測(cè)效果，其中一個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列AUC為0.72，模型中的關(guān)鍵基因CEP83在湘雅隊(duì)列中的AUC為0.84，均表明該模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌NAC的療效。

專家小結(jié)

祖雄兵教授總結(jié)：這項(xiàng)研究為國內(nèi)膀胱癌NAC真實(shí)世界研究，表明了NAC安全有效，能改善患者的OS。此外，基于臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，低分級(jí)、分期MIBC患者對(duì)NAC反應(yīng)率更高。新型的NAC療效預(yù)測(cè)模型對(duì)于提高NAC的療效并促進(jìn)NAC的應(yīng)用推廣至關(guān)重要，值得我們關(guān)注。