發(fā)現(xiàn)克服腫瘤免疫治療耐藥性組合策略

導讀：腺苷 5′-三磷酸檸檬酸裂解酶 （ACLY） 是一種胞質酶，可將檸檬酸轉化為乙酰輔酶 A，用于脂肪酸和膽固醇的生物合成。ACLY在許多癌癥中上調或激活，抑制劑靶向ACLY有望成為潛在的癌癥療法。然而，ACLY在癌癥免疫調節(jié)中的作用仍然知之甚少。

中國科學技術大學/海軍軍醫(yī)大學王紅陽院士/楊文研究員團隊在Science Advances以封面形式發(fā)表題為“Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)ATP-檸檬酸裂解酶通過調節(jié)多不飽和脂肪酸過氧化和cGAS-STING通路，調控腫瘤免疫的新機制，并提出了靶向抑制ATP-檸檬酸裂解酶或膳食補充多不飽和脂肪酸打破腫瘤免疫治療抵抗的新策略。

同期《Science Advances 》期刊還特邀美國賓夕法尼亞大學免疫學家Roddy O'Connor博士針對該工作以“Checkmate: me[x]tabolic flexibility with a STING in its tail”為題進行了3頁紙的焦點評論（FOCUS）。

研究背景

異常的脂質代謝是癌癥中重要的代謝改變之一。脂質合成通常得到增強，以滿足對癌細胞快速生長和腫瘤形成的增加需求。越來越多的證據支持脂質合成在腫瘤免疫中的關鍵作用，但迄今為止的主要研究都集中在免疫細胞本身。例如，已經證明樹突狀細胞中的脂質積累會損害它們刺激同種異體 T 細胞或呈遞腫瘤相關抗原的能力。此外，脂滴依賴性脂肪酸代謝將髓樣細胞極化為免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞。然而，癌細胞的脂肪酸合成如何以及是否調節(jié)腫瘤免疫逃避或抗腫瘤免疫在很大程度上尚不清楚。本研究，我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，抑制ACLY（從頭脂肪酸合成的上游限速酶）上調PD-L1免疫檢查點并誘導T細胞功能障礙以驅動免疫抑制，盡管ACLY抑制損害了培養(yǎng)物和免疫缺陷小鼠中的癌細胞生長，這與以前的許多報道一致。

研究進展

近年來，膳食多不飽和脂肪酸因其潛在的抗癌作用而備受關注?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，ACLY抑制通過PUFA氧化激活cGAS-STING，直接添加PUFA可有效激活癌細胞中cGAS-STING通路，因此我們評估了補充PUFA是否可以使癌癥對免疫治療敏感，類似于ACLY抑制。令人興奮的是，口服多不飽和脂肪酸（ALA、EPA 或 LA）灌胃聯(lián)合 PD-L1 阻斷在 Pan02 胰腺癌小鼠模型中逆轉腫瘤消退，這意味著膳食補充多不飽和脂肪酸可以逆轉癌癥對免疫治療的耐藥性。此外，免疫浸潤的流式細胞術分析顯示，PUFAs（ALA、EPA或LA）和PD-L1抗體組合增加CD8 T細胞浸潤，同時降低腫瘤中耗竭的PD-1CD8 T細胞比例。cGAS KO完全消除了膳食PUFA補充劑（ALA或EPA）與αPD-L1治療的協(xié)同治療效果，表明膳食PUFA補充劑增強了PD-L1阻斷的療效，具體取決于cGAS。總之，我們的數據表明，膳食 PUFA 補充劑足以以 cGAS 依賴性方式模擬 ACLY 抑制 αPD-L1 治療的增強療效。

研究結果

本研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞中的ACLY抑制強制了局部環(huán)境中多不飽和脂肪酸（PUFAs）的攝取。ACLY 敲低可促進 CD36 的上調，CD36 是促進 FA 攝取的脂肪酸 （FA） 轉位酶。在代謝組學篩選中，研究人員表明缺乏 Acly 的 Pan02 細胞選擇花生四烯酸、α-亞油酸和二十碳五烯酸來促進其生長。研究數據支持癌細胞通過細胞內PUFA積累和代謝對ACLY抑制做出反應的模型。一般來說，PUFA可以引發(fā)一系列萬花筒般的作用，包括類花生酸信號分子的形成、磷脂雙層形成的支持以及通過核受體信號轉導調節(jié)基因表達。

抑制ACLY是一種關鍵的代謝酶，可對腫瘤細胞進行重編程，以消耗外源性多不飽和脂肪酸（PUFAs）。脂肪酸氧化可以促進線粒體DNA的損傷和釋放，進而觸發(fā)cGAS STING通路，誘導腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白。在免疫治療耐藥的腫瘤中，將 ACLY 抑制（或膳食 PUFA 干預）與免疫檢查點分子 （ICM） 阻斷相結合可以重振腫瘤靶向 T 細胞?？傊撗芯拷沂玖艘环N有前途的組合策略，可以重振免疫治療耐藥性腫瘤中的T細胞溶解功能。這項新研究也為重新審視抑制ACLY的藥物開發(fā)提供了強有力的理由，因為幾乎沒有臨床相關的化合物存在。雖然bempedoic acid是一個例外，但它是一種前藥，需要被肝臟特異性酶激活。值得注意的是，這種酶可以在一些癌細胞系中表達，盡管數量較少，包括本研究中使用的細胞系。這種活性解釋了為什么Xiang等人強調遺傳方法（RNAi）來抑制ACLY。用藥理學方法補充抑制ACLY的遺傳方法將增加研究結果的強度。為了增強、即時、轉化的相關性，這項研究為該藥物開發(fā)領域的未來工作提供了強有力的支持。