科學(xué)家們?cè)诎柎暮Ｄ≈邪l(fā)現(xiàn)了將大腦炎癥與記憶喪失聯(lián)系起來的關(guān)鍵酶

星形膠質(zhì)細(xì)胞中未被深入研究的 SIRT2 酶，或是破解阿爾茨海默病多分子毒性作用機(jī)制的關(guān)鍵突破口。

韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院（Institute for Basic Science，IBS）認(rèn)知與社會(huì)性研究中心 C Justin Lee 主任領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)取得重要突破，發(fā)現(xiàn)了一種此前未被認(rèn)知的酶——SIRT2，該酶在阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)的記憶損傷機(jī)制中扮演核心角色。

研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過過量分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA），直接加速認(rèn)知能力下降，而 SIRT2 酶在這一過程中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。該研究首揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝異常與神經(jīng)元功能障礙之間的新關(guān)聯(lián)，為開發(fā)針對(duì)阿爾茨海默病病理機(jī)制的創(chuàng)新療法提供了潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)表在《分子神經(jīng)退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。

研究人員發(fā)現(xiàn)，曾被簡(jiǎn)單視為神經(jīng)元"輔助細(xì)胞"的星形膠質(zhì)細(xì)胞，在疾病進(jìn)程中通過復(fù)雜的代謝反應(yīng)深刻影響認(rèn)知功能。當(dāng)阿爾茨海默病標(biāo)志性病理特征 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊形成時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)反應(yīng)性改變，試圖通過自噬作用吞噬斑塊，并通過尿素循環(huán)進(jìn)行降解。

然而這種看似保護(hù)性的清除機(jī)制卻引發(fā)雙重毒性連鎖反應(yīng)：一方面，斑塊降解過程導(dǎo)致抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA）的過量生成，形成全腦范圍的神經(jīng)抑制狀態(tài)，直接損害記憶功能；另一方面，代謝通路中產(chǎn)生過氧化氫（HO）等毒性副產(chǎn)物，加劇神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性病變。

為破解這一病理惡性循環(huán)，IBS 團(tuán)隊(duì)采用多模態(tài)研究策略，結(jié)合分子分析、顯微成像和電生理技術(shù)，首揭示 SIRT2 和 ALDH1A1 兩種關(guān)鍵酶在介導(dǎo) GABA 毒性中的作用機(jī)制。該研究創(chuàng)新意義在于：

闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞從"神經(jīng)保護(hù)者"到"毒性介導(dǎo)者"的角色轉(zhuǎn)換機(jī)制

發(fā)現(xiàn) GABA 過量生成的具體酶促通路

為開發(fā)選擇性阻斷 GABA 毒性而不影響正常腦功能的治療策略提供理論依據(jù)

該研究突破了傳統(tǒng)"神經(jīng)元中心論"的阿爾茨海默病研究范式，為制定針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝異常的精干預(yù)方案開辟了新方向。

阿爾茨海默病中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過自噬攝取并分解淀粉樣斑塊，自噬導(dǎo)致尿素循環(huán)和腐胺- γ -氨基丁酸生成上調(diào)。這會(huì)導(dǎo)致GABA和有毒HO的產(chǎn)生增加，從而抑制神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡（左）。SIRT2是GABA產(chǎn)生通路中的一種酶（右）。抑制SIRT2可減少GABA，挽救神經(jīng)元抑制和記憶喪失，但會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生HO，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡

研究揭示，SIRT2 蛋白在經(jīng)典 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞以及已故患者腦組織中均呈現(xiàn)異常高表達(dá)。主要作者、IBS 博士后研究員 Mridula Bhalla 指出："當(dāng)我們特異性抑制 AD 模型小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞 SIRT2 表達(dá)時(shí)，觀察到短期工作記憶（Y型迷宮實(shí)驗(yàn)）部分恢復(fù)，同時(shí) GABA 生成量下降。"

然而值得注意的是，這種干預(yù)僅改善即時(shí)工作記憶，而對(duì)空間記憶（新物體位置識(shí)別測(cè)試）未產(chǎn)生明顯影響。Bhalla 表示："盡管預(yù)期 GABA 釋放會(huì)減少，但記憶恢復(fù)的局限性令人興奮又困惑，這意味著還存在其他未被揭示的機(jī)制。"

進(jìn)一步研究顯示，SIRT2 作用于 GABA 合成通路的環(huán)節(jié)，而 HO 的產(chǎn)生則發(fā)生在代謝過程的更早階段。因此即使抑制 SIRT2，星形膠質(zhì)細(xì)胞仍可能持續(xù)生成并釋放 HO。Lee 主任解釋："實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SIRT2 抑制雖降低 GABA 水平，但 HO 的產(chǎn)生并未停止，提示神經(jīng)退行性病變可能通過不同通路繼續(xù)發(fā)展。"

通過確定 SIRT2 和 ALDH1A1 為下游靶點(diǎn)，研究人員首實(shí)現(xiàn)選擇性阻斷 GABA 毒性而不影響 HO 水平的精調(diào)控。Lee 主任強(qiáng)調(diào)該突破的重要性："既往 AD 研究主要使用 MAOB 抑制劑，這類藥物會(huì)同時(shí)阻斷 GABA 和 HO 的產(chǎn)生。而我們新發(fā)現(xiàn)的酶促通路位于 MAOB 下游，為單獨(dú)研究 GABA 和 HO 在神經(jīng)退行疾病中的獨(dú)立作用提供了可能。"

盡管 SIRT2 對(duì)神經(jīng)退行性病變的直接作用有限，不宜作為單一藥物靶點(diǎn)，但該研究為開發(fā)針對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的精干預(yù)策略提供了重要理論依據(jù)。通過解析不同毒性代謝產(chǎn)物的獨(dú)立貢獻(xiàn)，未來或可設(shè)計(jì)出多機(jī)制協(xié)同作用的組合療法。