新型療法抑制肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)
文章來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-04-17瀏覽次數(shù)：2 本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)BIRC2 在肝細(xì)胞癌（HCC）患者中的高表達(dá)與不良預(yù)后及對(duì)免疫治療的耐藥性相關(guān)。從機(jī)制上講，BIRC2 與NIK相互作用并促進(jìn)其泛素依賴性降解，導(dǎo)致非經(jīng)典 NFκB 信號(hào)通路失活。這導(dǎo)致MHC-I表達(dá)降低，從而保護(hù) HCC 細(xì)胞免受 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。使用 shRNA 沉默 BIRC2 或用小分子抑制 BIRC2 可提高 HCC 細(xì)胞對(duì)免疫殺傷的敏感性。同時(shí)，BIRC2 阻斷在體外和體內(nèi)均改善了 T 細(xì)胞的功能。靶向 BIRC2 抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）治療的療效。
背景知識(shí)
01
肝細(xì)胞癌（HCC）約占所有原發(fā)性肝腫瘤的 90%，是全球癌癥相關(guān)死亡的重要原因。在過(guò)去十年中，多激酶抑制劑一直是治療 HCC 的首要選擇。然而，藥物耐藥性和持續(xù)毒性的問(wèn)題一直存在。與此同時(shí)，超過(guò)十種其他藥物在各種 3 期臨床試驗(yàn)中均未能達(dá)到臨床終點(diǎn)。
免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，主要包括抗 PD-1、抗程序性死亡配體 1（PD-L1）和抗細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗原 4（CTLA-4）療法，在免疫治療方面取得了成功，為多種惡性腫瘤的治性治療奠定了基礎(chǔ)。在 1/2 期臨床試驗(yàn)中，PD-1/PD-L1 阻斷療法作為二線治療手段在肝細(xì)胞癌（HCC）中也顯示出令人鼓舞的治療潛力。然而，在 3 期研究中，無(wú)論是作為一線還是二線治療，單藥抗 PD-1 抗體在延長(zhǎng)生存期方面效果不佳，客觀緩解率約為 15%。在探索聯(lián)合療法的過(guò)程中，IMbrave150 研究（抗 PD-L1 聯(lián)合抗 VEGF 療法）成為首在一線治療中顯示與傳統(tǒng)多激酶抑制劑索拉非尼相比能延長(zhǎng)系統(tǒng)治療初治不可切除 HCC 患者總生存期（OS）的隨機(jī) 3 期臨床試驗(yàn)。同樣，抗 PD-1 聯(lián)合抗 VEGF 療法在一線治療中也表現(xiàn)出良好的腫瘤緩解效果。此外，HIMALAYA 研究證實(shí)了雙免疫療法在肝細(xì)胞癌（HCC）患者中的生存獲益。然而，上述聯(lián)合療法的總體緩解率仍然有限，高達(dá) 70% 的患者出現(xiàn)耐藥性。有必要揭示免疫治療耐藥的潛在機(jī)制，并通過(guò)其他聯(lián)合策略提高治療效果。
BIRC2 阻斷可抑制原位肝細(xì)胞癌模型中的腫瘤生長(zhǎng)
02
BIRC2 已知在包括 T 細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型中表達(dá)。BIRC2 拮抗劑用于癌癥治療，旨在通過(guò)解除對(duì)半胱天冬酶的抑制來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，理想的藥物應(yīng)對(duì) T 細(xì)胞產(chǎn)生小的不良影響。在幾個(gè)候選藥物中，研究人員選擇了 LCL161，一種單價(jià) BIRC2 抑制劑，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。與 shRNA 敲低結(jié)果一致，LCL161 增強(qiáng)了 PLC 細(xì)胞中 IFNγ 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及 HLA-ABC 和 PD-L1 的表達(dá)。
接下來(lái)，研究人員評(píng)估了 LCL161 在不同原位肝細(xì)胞癌模型中的治療效果。在二乙基亞硝胺/四氯化碳模型中，LCL161 分別從第 22 周或第 24 周開(kāi)始給藥，分別代表早期或晚期腫瘤。LCL161 治療減少了早期和晚期腫瘤的數(shù)量和大小。蘇木精 - 伊紅染色表明 LCL161 促進(jìn)了淋巴細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)。免疫組化染色證實(shí) LCL161 增加了 CD8+ 和 CD4+ T 細(xì)胞的數(shù)量。此外，LCL161 還降低了體內(nèi)腫瘤組織中 BIRC2 蛋白的水平。同樣，在 c-Myc 模型中，LCL161 延緩了腫瘤的發(fā)展，并增加了淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。
此外，研究還表明在單藥治療組中，抗腫瘤細(xì)胞因子 IFNγ 和 TNFα 的產(chǎn)生增強(qiáng)，盡管這種效應(yīng)的強(qiáng)度不及聯(lián)合治療。同時(shí)，治療小鼠血清中的 IFNγ 和 TNFα 水平也有所升高。LCL161 和抗 PD-1 抗體單獨(dú)使用均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而聯(lián)合治療則表現(xiàn)出抗腫瘤效果的協(xié)同增強(qiáng)。另外，在 DEN/CCl4 模型中，聯(lián)合治療也顯示出良好的治療效果。
BIRC2 阻斷促進(jìn)肝細(xì)胞癌的免疫治療
結(jié)論
03
總之，本研究結(jié)果表明，靶向BIRC2 是一種獨(dú)特的策略，能夠通過(guò)同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫殺傷的敏感性以及提升 T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞癌的免疫治療。未來(lái)對(duì)潛在機(jī)制的進(jìn)一步闡明可能會(huì)為肝細(xì)胞癌的新型治療策略開(kāi)辟道路。
