腸易激綜合征與炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展

作者：安鈺,孫曉寧　　作者單位：1.寧夏醫(yī)學(xué)院2006級(jí)研究生班，寧夏 銀川 ;2.海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?br />
　　【關(guān)鍵詞】 結(jié)腸疾病,功能性;炎癥;綜述文獻(xiàn)

　　腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以腹痛或腹部不適，伴有大便性狀及排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄阅c道疾病，是消化科常見的疾病之一?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，IBS的病因是多種因素相互作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與精神心理因素、胃腸動(dòng)力學(xué)異常、內(nèi)臟高敏感性、食物不耐受、基因、感染、腸道的輕度炎癥等多方面因素有關(guān)，其中腸道的輕度炎癥是近年來關(guān)注的熱點(diǎn)。本文就近年來關(guān)于IBS與炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

　　1 IBS免疫細(xì)胞的異常改變

　　1.1 肥大細(xì)胞

　　腸道中的肥大細(xì)胞(mast cell, MC)是一種既具有免疫活性，又能分泌多種介質(zhì)的重要免疫細(xì)胞。MC主要位于黏膜血管、淋巴和神經(jīng)周圍，是腸道主要的抗原感受器，參與腸黏膜的免疫調(diào)節(jié)。當(dāng)某種抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，可引起感覺神經(jīng)末梢興奮及信號(hào)傳遞，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IgE抗體，抗原和抗體的結(jié)合可引起肥大細(xì)胞活化、脫顆粒，并釋放多種生物活性物質(zhì)組胺、5羥色胺、前列腺素和細(xì)胞因子等。早在1962年，Hiatt等在研究嚴(yán)重結(jié)腸炎患者切除的結(jié)腸肌層組織時(shí)早提出了IBS和免疫系統(tǒng)存在關(guān)系這一觀念。研究發(fā)現(xiàn)，在絕大多數(shù)IBS 患者中，末端回腸和盲腸的肥大細(xì)胞數(shù)目明顯升高，除此之外，未見其他細(xì)胞增多[1]。董文珠等[2]研究發(fā)現(xiàn)，MC與P物質(zhì)(substance P, SP)和血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)表達(dá)密切相關(guān)，且MC與SP和VIP免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)末梢解剖位置毗鄰或有“膜膜”接觸存在，提示兩者之間的存在雙向聯(lián)系，可能與IBS的內(nèi)臟感覺高敏感性相關(guān)聯(lián)。Barbara等[3]也研究發(fā)現(xiàn)，腸神經(jīng)纖維毗鄰部位的MC數(shù)目與IBS患者腹痛的頻率和程度呈正相關(guān)，認(rèn)為MC的浸潤和介質(zhì)釋放與IBS患者腹痛感覺有關(guān)。近年來也有學(xué)者對IBS患者小腸MC分布進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)末端回腸黏膜MC[4]和近端空腸MC明顯增多[5]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎后IBS大鼠的內(nèi)臟敏感性明顯增高，雖然其結(jié)腸MC數(shù)量與對照組類似，但脫顆粒的MC數(shù)量明顯增高，而MC穩(wěn)定劑可減少M(fèi)C脫顆粒率并降低內(nèi)臟敏感性[6]。上述研究提示，IBS患者自近端空腸至結(jié)腸均存在MC數(shù)量異常，而且MC可能承擔(dān)著連接免疫和神經(jīng)機(jī)制的橋梁作用。

　　1.2 淋巴細(xì)胞

　　腸黏膜是獲得性免疫應(yīng)答重要的外周淋巴組織。腸黏膜淋巴細(xì)胞主要包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(intraepithelial lymphocyte, IEL)和黏膜固有層淋巴細(xì)胞(lamina propria lymphocyte, LPL)。IEL主要為CD3+細(xì)胞，其中80%具有CD8表面標(biāo)志，LPL主要為CD4+ T淋巴細(xì)胞。

　　國內(nèi)外研究表明，腸道急性感染后，可在部分患者引起IBS(稱為感染后IBS, PI IBS)，盡管病原體已被清除，但腸道仍有輕度炎癥改變，表現(xiàn)為上皮內(nèi)和黏膜固有層淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜鉻細(xì)胞增加。這種感染后炎癥的持續(xù)和IBS癥狀的反復(fù)是因?yàn)楦腥疽鹉c道的通透性增加，進(jìn)而使得黏膜下免疫系統(tǒng)激活，從而引起神經(jīng)肌肉功能的改變。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在IBS發(fā)病前無胃腸道感染史的IBS 患者，腸黏膜組織學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)炎癥和免疫激活現(xiàn)象，這使得IBS的非器質(zhì)性疾病的定義受到了挑戰(zhàn)。Chadwick 等[7]首先提出了無急性胃腸炎史的IBS患者腸黏膜存在炎癥，在77例符合羅馬標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者中有38例患者盡管結(jié)腸鏡檢查正常，但免疫病理學(xué)檢查顯示上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增加1.8倍，固有層CD3+細(xì)胞增加2倍，CD25+細(xì)胞增加6.5倍;有31例患者存在非特異性顯微鏡下炎癥，免疫病理學(xué)顯示淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞明顯增加;有8例患者符合淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎。這一發(fā)現(xiàn)表明炎癥和免疫激活不僅局限于感染后的IBS患者。但近有研究得到了不同的結(jié)論，該研究發(fā)現(xiàn)IBS患者和正常對照組外周血和結(jié)腸黏膜CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量無差別，認(rèn)為IBS患者腸黏膜低度的炎癥性改變與CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能改變無關(guān)[8]。韓煒等[9]對IBS患者外周血中T細(xì)胞亞型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IBS患者外周血CD4+ T細(xì)胞百分率下降和CD4+/CD8+比例失調(diào)明顯，腹瀉型和交替型比值下降，便秘行比值升高，在后來的研究中得到了學(xué)者的證實(shí)[10]。這更進(jìn)一步說明IBS與免疫異常有關(guān)，且不同亞型之間的免疫學(xué)機(jī)制不同。隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)發(fā)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IBS腸黏膜不僅存在輕度炎癥和免疫激活，而且腸神經(jīng)叢內(nèi)有淋巴細(xì)胞的低度浸潤，并有神經(jīng)元退化現(xiàn)象[11]。這一現(xiàn)象得到了學(xué)者的廣泛認(rèn)可，認(rèn)為腸神經(jīng)系統(tǒng)異常是胃腸動(dòng)力障礙和感覺過敏的基礎(chǔ)，而腸神經(jīng)的可塑性改變(包括腸神經(jīng)元的退化、缺失，神經(jīng)介質(zhì)釋放及受體系統(tǒng)改變)是由腸道炎癥引起[12]。這提示腸黏膜淋巴細(xì)胞也可能在神經(jīng)系統(tǒng)和腸道之間起橋梁作用，值得進(jìn)一步探討。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞缺乏小鼠感染后IBS模型中腸嗜鉻細(xì)胞和MC增生受到抑制，說明T細(xì)胞在腸嗜鉻細(xì)胞和MC增生中也起重要作用[13]。以上研究表明，IBS與免疫之間存在一定的相關(guān)性，但研究尚在初始階段，關(guān)于免疫如何影響IBS發(fā)病以及那些原因引起IBS免疫及炎癥改變，至今尚不清楚。

　　2 IBS炎癥性細(xì)胞因子的異常改變

　　IBS的腸道炎癥不盡表現(xiàn)在免疫細(xì)胞的異常變化，而且促炎癥性細(xì)胞因子與抗炎癥性細(xì)胞因子的失衡也是目前研究的熱點(diǎn)。

　　2.1 促炎性細(xì)胞因子

　　促炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)家族中的IL1、IL6、IL8、IL12、IL18及腫瘤壞死因子α(TNFα)、干擾素γ((INFγ)等，它們在腸道中發(fā)揮促炎癥性作用并充當(dāng)黏膜損傷介質(zhì)。

　　王利華等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在有痢疾/腸炎史的IBS患者中，其末端回腸和直乙狀結(jié)腸交界處腸黏膜內(nèi)IL1β mRNA的表達(dá)明顯增高。孫繼中等[15]的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)IBS患者回盲部黏膜IL1β表達(dá)增加。后有學(xué)者應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)方法對腹瀉型及便秘型IBS患者血清中TNFα和IL8的含量進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者血清中TNFα和IL8均較正常升高，且TNFα與IL8呈正相關(guān)性，而便秘型IBS患者血清中TNFα和IL8與正常無顯著性差異。提示腹瀉型IBS有炎癥因子活化及其之間的相互協(xié)同作用，便秘型IBS與腹瀉型IBS的免疫紊亂有著不同的病理生理機(jī)制[16]。李延青等[17]對IBS患者腸黏膜Th1型細(xì)胞因子(INFγ和IL12)和Th2型細(xì)胞因子(IL4和IL10)表達(dá)情況研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者腸黏膜INFγ和IL12表達(dá)顯著增加，IL10表達(dá)呈下降趨勢，而便秘型IBS患者細(xì)胞因子表達(dá)與對照組無差異。這說明腹瀉型IBS患者內(nèi)存在Th1/ Th2漂移，Th1反應(yīng)增強(qiáng)。新近研究報(bào)道，IBS外周血促炎性細(xì)胞因子IL6和IL18較對照組顯著升高[18]。上述研究提示，不同分型的IBS發(fā)病存在病理生理學(xué)差異，促炎性細(xì)胞因子可作為腹瀉型IBS潛在的生物學(xué)標(biāo)記，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　2.2 抗炎性細(xì)胞因子

　　抗炎性細(xì)胞因子包括IL1rα、IL4、IL10、IL11、IL13及轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)，它們主要以抗炎的方式起作用。Gonsalkorale等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者IL10基因頻率較對照組顯著降低，而TGFβ1的基因型沒有改變。張海燕等[20]研究發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者外周血IL4、IL10的水平較正常組顯著降低。徐海珍等[21]研究結(jié)果與其相似，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS中確實(shí)存在促炎與抗炎因子的失衡，主要表現(xiàn)為抗炎因子IL10的降低。新近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者外周血抗炎性細(xì)胞因子IL13水平與對照組相比呈下降趨勢，從而造成促炎因子與抗炎因子的表達(dá)失衡[18]。這說明，細(xì)胞因子對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)不平衡可能是導(dǎo)致IBS腸道炎癥及其持續(xù)存在的一個(gè)重要機(jī)制。

　　3 IBS對炎癥的遺傳易感性

　　目前對IBS患者持續(xù)存在腸道炎癥的原因了解甚少，除了先期的腸道感染外，遺傳因素、不明確的食物過敏以及腸道菌群的紊亂都可導(dǎo)致IBS患者腸道黏膜的低度炎癥。近年來研究顯示部分患者可能存在促炎和抑炎失衡的遺傳素質(zhì)。IL10作為重要的抗炎性細(xì)胞因子，對炎癥反應(yīng)起著重要的調(diào)控作用。Gonsalkorale等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者IL10基因頻率較對照組顯著降低，提示IL10產(chǎn)生減少的個(gè)體更容易發(fā)生IBS。但Van der veek等的研究結(jié)果與此相反，認(rèn)為IBS IL10的基因頻率與對照組無差異，而TNFα合成型基因頻率顯著增高是IBS腸道炎癥持續(xù)的原因[22]。

　　海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) Vol.15 No.2 Feb.2009Runx3 基因?yàn)橐环N新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因,因其表達(dá)下調(diào)在人類多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用而倍受關(guān)注。近年來研究發(fā)現(xiàn)其在免疫細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，尤其在淋巴細(xì)胞的發(fā)育中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)Runx3 對CD8+T細(xì)胞的功能性分化及其分化中CD4的沉默起重要作用，Runx3基因敲除后CD8+T細(xì)胞的數(shù)目、增殖及殺傷能力下降[23]。另外，Runx3作為TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)通路的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，介導(dǎo)TGFβ 對DC的成熟抑制作用，Runx3基因敲除后，一方面DC細(xì)胞成熟加快，且上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ分子和共刺激分子的表達(dá)，刺激并使 T細(xì)胞成熟和分化加快。另一方面，DC的表型發(fā)生改變，表現(xiàn)為CD11bCD8α+ DC顯著增加，而CD11b+CD8α DC則減少，兩者分別與Th1和Th2反應(yīng)有關(guān)[24]。新近研究報(bào)道，Runx3基因敲除小鼠出現(xiàn)腸道自發(fā)性炎癥，主要以淋巴細(xì)胞單核巨噬增多為特征。細(xì)胞因子的分析表明，小鼠出現(xiàn)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的混合性反應(yīng)，但前者為主[25]。然而，Runx3功能缺失引起的腸道炎癥改變是否與其引起的免疫功能紊亂有關(guān)?Runx3是否參與了IBS腸道炎癥的發(fā)生?值的進(jìn)一步探討。

　　4 展望

　　越來越多的證據(jù)表明， IBS 患者的腸黏膜內(nèi)存在低度炎癥,但其在IBS 發(fā)病中的作用遠(yuǎn)未闡明。對低度炎癥所作的有限研究主要集中于既往有胃腸感染的IBS 患者，還需更多的研究來闡明哪類IBS患者更易發(fā)生腸道低度炎癥以及炎癥在感覺動(dòng)力障礙及癥狀發(fā)生中的作用。Runx3作為一種新的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其從多個(gè)方面影響免疫細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展。然而，其影響腸道炎癥機(jī)制及是否與IBS腸道炎癥發(fā)生存在相關(guān)性，目前國內(nèi)尚未有報(bào)道，需要更深入的研究進(jìn)一步探討，有待于為IBS的發(fā)病提供新的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

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