炎癥、他汀類(lèi)藥物與慢性腎臟病

   　作者：鄧永花綜述,曹靈審?！　∽髡邌挝唬核拇?，瀘州醫(yī)學(xué)院腎臟病學(xué)研究生;瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟病內(nèi)科

　　【摘要】 慢性腎臟病(CKD)是影響人類(lèi)健康的重大疾病，心血管疾病是CKD晚期的重要并發(fā)癥及主要死亡原因。CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)及脂代謝紊亂，它們與CKD心血管疾病的發(fā)病率與死亡率密切相關(guān)。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)降脂、抗炎減少心血管事件的發(fā)生。然而，近有大的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，在存在慢性炎癥的疾病中，他汀類(lèi)藥物并不能改善預(yù)后，提示炎癥可能影響其療效。

　　【關(guān)鍵詞】 炎癥;他汀類(lèi)藥物;慢性腎臟病;綜述

　　慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙(腎臟損傷病史≥3個(gè)月)，包括GFR正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降(GFR<60ml/min)超過(guò)3個(gè)月。CKD已占到世界人口的7%～10%，美國(guó)成人CKD的患病率約為11%，北京地區(qū)中老年人群CKD的患病率達(dá)到187%。因CKD高發(fā)病率、高住院率、高死亡率及高額治療費(fèi)用等特點(diǎn)成為危害全世界公共衛(wèi)生健康的重大疾病。心血管疾病是CKD晚期的重要并發(fā)癥及主要死亡原因。CKD患者中普遍存在炎癥及脂代謝紊亂，它們相互影響，使疾病進(jìn)展加重。他汀類(lèi)藥物不僅可通過(guò)降脂、抗炎減少CKD患者心血管事件的發(fā)生，亦具有多方面保護(hù)腎臟的作用。而近兩個(gè)大的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)研究組及炎癥分層后，在血液透析患者中使用他汀類(lèi)藥物治療并沒(méi)有明顯改善其預(yù)后[1-2]。炎癥導(dǎo)致機(jī)體對(duì)他汀類(lèi)藥物抵抗了嗎?本文就炎癥、他汀類(lèi)藥物及慢性腎臟病三者的相互關(guān)系做一綜述。

　　1CKD炎癥狀態(tài)及意義

　　11CKD炎癥狀態(tài)近年研究表明慢性腎臟病隨著腎功能的減退，在沒(méi)有感染、心血管事件及接觸透析液等的情況下，機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)低度的全身慢性炎癥反應(yīng)，學(xué)者稱(chēng)其為“微炎癥狀態(tài)”，表現(xiàn)為血漿白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-a，TNF-a)水平升高。IL-6是預(yù)測(cè)死亡率的強(qiáng)的介質(zhì)，CRP是臨床上觀察治療效果合適的炎癥標(biāo)志物[3]。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道CKD患者的CRP水平在476nmol/L和762nmol/L之間，在歐洲進(jìn)行血液透析的患者其CRP中位數(shù)濃度在381～476nmol/L[4]。

　　12炎癥狀態(tài)是CKD患者預(yù)后的預(yù)測(cè)器炎癥細(xì)胞、炎癥因子通過(guò)多種途徑參與腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展[5]。腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化在病理改變和病理生理機(jī)制上具有相似性。Navab指出在CKD患者中長(zhǎng)期的慢性炎癥狀態(tài)可加速血管的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[2]，使CKD患者的心血管疾病的患病率和死亡率增加，影響其預(yù)后。

　　大量的研究證明，CRP升高能預(yù)測(cè)透析患者包括血液透析[6]及腹膜透析患者全因(含心血管事件)死亡率，在腹膜透析患者中，CRP升高是非致命性心肌梗死及心血管事件發(fā)生率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。在CKD3至4期的病人中，CRP升高的患者心血管疾病的患病率升至173倍[8]。許多橫向研究證明CRP濃度與腎功能損害有一定關(guān)聯(lián)，而縱向研究卻顯示CRP水平與腎功能喪失率不一致。CRP和血漿白蛋白是CKD死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CRP水平能預(yù)測(cè)心血管疾病的死亡率，但CRP未被證明是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在腎移植患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中，血管炎是一個(gè)突出因素。CRP、IL-6水平已被證明是腎移植患者主要心血管事件[9]及全因死亡率[10]的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植前的血漿CRP升高的水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性排斥反應(yīng)，而且同種異體腎移植后的血漿CRP升高的濃度與移植腎的存活率呈負(fù)相關(guān)[9]。

　　2炎癥因子加重脂質(zhì)腎損害

　　在CKD患者中常伴有脂質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為載脂蛋白和血脂水平改變。高膽固醇血癥和高甘油三脂血癥已被證實(shí)是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[11]。多種炎癥因子可促進(jìn)系膜細(xì)胞LDL受體、VLDL受體以及誘導(dǎo)清道夫受體(Scr)表達(dá)增加，促進(jìn)系膜細(xì)胞對(duì)LDL的攝取以及脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的沉積，且不受未被修飾的LDL水平反饋抑制的調(diào)節(jié)，終導(dǎo)致腎小球硬化。IL-1β通過(guò)降低系膜細(xì)胞ABCA1基因的表達(dá)抑制膽固醇細(xì)胞外流出，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的濃度增高。脂蛋白及其氧化產(chǎn)物在一定濃度下促進(jìn)系膜細(xì)胞分泌多種炎癥因子。兩者相互作用，導(dǎo)致腎損害進(jìn)行性加重[12]。

　　3他汀類(lèi)藥物的作用

　　他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴(lài)的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL-C水平。故他汀類(lèi)藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%。

　　研究表明他汀類(lèi)藥物具有抗炎作用，他汀類(lèi)藥物使冠心病患者臨床獲益與其抗炎作用有關(guān)[13]。那么在CKD患者中他汀類(lèi)藥物是否也具有抗炎作用?德國(guó)糖尿病和透析(4D)研究評(píng)估了1255名使用阿托伐他汀的2型糖尿病血液透析患者，在這組患者中，CRP水平并沒(méi)有明顯下降(P=0706)，但是使用安慰劑的對(duì)照組的CRP水平升高了(P=0001)[1]。因此，由于基線(xiàn)有所變化(P=0012)使用阿托伐他汀的患者組校正后的CRP水平較對(duì)照組低(中位數(shù)水平分別是419nmol/L比571nmol/L，P=0002)[14]?？紤]到這個(gè)因素，這組患者CRP水平總的下降率(27%)與納入23項(xiàng)降脂實(shí)驗(yàn)的分析結(jié)果[15](CRP水平總的下降率為28%)是非常相似的。該實(shí)驗(yàn)研究表明，他汀類(lèi)藥物治療組CRP水平雖然沒(méi)有明顯下降，實(shí)際上是證明了它具有抗炎作用。在沒(méi)有進(jìn)行腎臟替代治療的CKD患者中，他汀類(lèi)藥物也被證明有抗炎作用。在Panichi V等學(xué)者的研究中，55個(gè)CKD3期和CKD4期的病人被隨機(jī)分配到治療辛伐他汀治療組(給予辛伐他汀40mg/d)及安慰劑對(duì)照組，治療6個(gè)月后，辛伐他汀治療組CRP和IL-6水平明顯下降(CRP從248nmol/L降至191nmol/L，P<005;IL-6從51pg/ml降至35nmol/L，P=0001);在安慰劑對(duì)照組炎癥標(biāo)志物及血脂水平均無(wú)明顯下降[16]。在Goicoechea M等學(xué)者為期6個(gè)月的研究中，66名CKD病人(CKD2-4期)以2∶1的比例隨機(jī)分配到阿托伐他汀治療(20mg/d)組及安慰劑對(duì)照組，除了降脂作用外，阿托伐他汀治療還降低了炎癥指標(biāo)CRP(P=0015)、TNF(P=0046)、IL-1β(P=0001)[17]。Bayes B等學(xué)者給腎移植后腎功能正常合并脂代謝紊亂的68名患者每天服用阿托伐他汀10mg，治療12周后，雖然其血脂水平下降了，但其炎癥標(biāo)志物(CRP和TNF)并沒(méi)有變化[18]，這可能是因?yàn)榘⑼蟹ニ〈_實(shí)對(duì)炎癥標(biāo)志物沒(méi)有效果，也可能與研究設(shè)計(jì)缺陷有關(guān)。

　　4炎癥、他汀類(lèi)藥物對(duì)CKD患者預(yù)后的影響

　　41透析患者血液透析患者年死亡率約為20%[19]，血液透析患者普遍存在炎癥狀態(tài)，CRP是有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，降低炎癥水平是改善預(yù)后的治療措施之一。在冠心病患者中，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的功勞歸于他汀類(lèi)藥物，這種降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用在具有炎癥的患者中明顯高于沒(méi)有炎癥的患者[20]。他汀類(lèi)藥物是否對(duì)有不同程度炎癥的CKD患者具有特殊效果呢。在AURORA的研究[21]中，CRP的三分位數(shù)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組比較，瑞舒伐他汀對(duì)主要終點(diǎn)事件(心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致命性中風(fēng))的發(fā)病率沒(méi)有明顯改善作用。同樣，在4D的研究[1]中，根據(jù)基線(xiàn)CRP的濃度進(jìn)行四分位數(shù)分層分析顯示，阿托伐他汀對(duì)主要預(yù)后(由心臟原因、非致死性心肌梗死、非致命性中風(fēng)導(dǎo)致的死亡)沒(méi)有明顯改善作用。有些學(xué)者可能會(huì)爭(zhēng)論說(shuō)，尿毒癥或血液透析過(guò)程本身可能導(dǎo)致一種炎癥狀態(tài)，其CRP濃度可能是一般人群中的5~10倍，由于如此嚴(yán)重的慢性炎癥導(dǎo)致的損傷，他汀類(lèi)藥物可能不能像在非透析患者中那樣有效降低CRP水平[20, 22]。在非透析患者中應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可通過(guò)降低CRP水平而改善預(yù)后，是否能夠通過(guò)增加他汀類(lèi)藥物的用量而達(dá)到更有效的抗炎效果從而顯著降低不良事件目前還不清楚。在Ridker等人的研究中，沒(méi)有腎臟疾病的冠心病患者使用中阿托伐他汀治療，服用80mg/d的一組較服用40mg/d的一組更能使CRP水平降至191nmol/L以下[23]。因此，可以推測(cè)，在AURORA和4D研究中他汀類(lèi)藥物的使用劑量不足，不能達(dá)到明顯的抗炎作用，或者在高CRP水平的病人中需要更多的有效抗炎策略才能控制炎癥水平。

　　42非透析的CKD患者Ridker等人報(bào)道了JUPITER研究的二次分析結(jié)果，該研究的研究對(duì)象主要是CKD3期的3267名患者,研究者發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能降低次心血管事件的發(fā)生率和全因死亡率，這多歸功于瑞舒伐他汀降低LDL的效應(yīng)而非抗炎作用。英國(guó)血脂治療實(shí)驗(yàn)協(xié)作組織的me[x]ta的分析結(jié)果支持降低LDL獲益的觀念[24]。在納入研究的CKD患者中沒(méi)有觀察到瑞舒伐他汀對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率產(chǎn)生影響。

　　Tonelli 等對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)進(jìn)行了分析，給有心肌梗塞病史的患者服用普伐他汀(40mg/d)或安慰劑，發(fā)現(xiàn)CRP和可溶性TNF受體2水平與冠心病患者的腎功能不全嚴(yán)重程度有獨(dú)立相關(guān)性，這兩種標(biāo)志物升高的水平與普伐他汀使腎臟受益程度有一定關(guān)系。使用普伐他汀治療的一組患者的腎功能喪失速度較安慰劑對(duì)照組慢08ml/min/173m2[10]，提示炎癥水平越高(CRP水平為40～6505nmol/l)的CKD患者從他汀類(lèi)藥物治療中受益更多。

　　有很多對(duì)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的分析評(píng)估了各種他汀類(lèi)藥物治療對(duì)心血管事件、死亡率、腎臟預(yù)后的有效性和安全性，但是沒(méi)有分析他汀類(lèi)藥物對(duì)不同炎癥水平患者的影響。雖然那些研究沒(méi)有關(guān)于腎臟預(yù)后的確切結(jié)果，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物降低了非透析慢性腎臟病患者(主要是CKD3期)的心血管事件。PLANETⅡ試驗(yàn)[25]將瑞舒伐他汀(10mg和40mg)及阿托伐他汀(80mg)對(duì)糖尿病合并中等蛋白尿的患者降低尿蛋白、腎功能、血脂的效果進(jìn)行了比較，初步數(shù)據(jù)表明，阿托伐他汀與ACEI/ARB聯(lián)合使用能顯著減少合并進(jìn)展性腎病的糖尿病或非糖尿病患者的蛋白尿(減少了約15%)。相反的是，瑞舒伐他汀治療組(包括10mg/d和40mg/d治療組)的蛋白尿沒(méi)有明顯降低，而且在高劑量組腎功能喪失更明顯。這些數(shù)據(jù)清楚表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)蛋白尿和腎功能均有不同程度的影響。但為什么研究顯示一種他汀類(lèi)藥物對(duì)腎臟可能有保護(hù)作用而另一種他汀類(lèi)藥物對(duì)腎臟有損傷呢?有待他汀類(lèi)藥物與CRP水平的進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)資料以明確該問(wèn)題。

　　43腎移植患者在ALERT的研究中，氟伐他汀治療后確實(shí)減少了腎移植患者第二次的心肌梗塞事件和心源性死亡，但它對(duì)主要心血管事件或腎臟終點(diǎn)(移植腎功能的喪失、血肌酐升高一倍)的發(fā)生率沒(méi)有影響[10]。到目前為止，還沒(méi)有氟伐他汀對(duì)不同水平炎癥的影響的報(bào)道。氟伐他汀對(duì)CRP水平高的患者是有益的，但LDL水平對(duì)這類(lèi)患者的主要冠狀血管事件事件只是一個(gè)危險(xiǎn)因素[10]。

　　5結(jié)語(yǔ)

　　慢性腎臟病普遍存在炎癥和脂代謝紊亂，他們相互作用加重腎臟損害，使病情進(jìn)行性發(fā)展。CRP水平是CKD患者心血管事件的預(yù)測(cè)器，但這個(gè)聯(lián)系不呈線(xiàn)性關(guān)系。這可能是因?yàn)楹芏嘤绊懸蛩丶捌浣换プ饔檬请y以控制的。為了提高透析患者血管疾病危險(xiǎn)分層，建議常規(guī)測(cè)定高敏CRP[7]。他汀類(lèi)藥物可以改善血脂水平及炎癥水平，改善CKD預(yù)后，但他汀類(lèi)藥物的療效可能受到炎癥因子的影響。加強(qiáng)抗炎治療可能是改善CKD預(yù)后的一種治療方案。

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