川崎病281例臨床分析

　　作者：張雅媛,錢小青,李娟,俞海國,郭翼紅　　　作者單位：江蘇南京　南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院

　　川崎病( Kawasaki disease，KD)是一種病因不明的急性發(fā)熱性全身性血管炎綜合征，主要見于5歲以下兒童;臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、球結(jié)膜及口腔黏膜充血、手足腫脹及指趾末端脫屑等特征，其心血管并發(fā)癥成為兒童獲得性心臟病的重要原因之一 [1] ;嚴(yán)重影響兒童健康。大劑量靜脈丙種球蛋白及阿司匹林是治療本病的有效方法。但I(xiàn)VIG治療時(shí)機(jī)及治療的劑量仍有爭議?，F(xiàn)將我院風(fēng)濕免疫科2005年3月至2009年2月共收治281例川崎病患兒臨床資料回顧性分析，并總結(jié)如下。
　　1　資料與方法
　　1.1　診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)
　　281例KD均符合2004年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)川崎病診斷指南[2]。其中不完全性KD 53例，丙球治療無反應(yīng)型KD 12例，男性191例，女性90例，男女比例約為2.1∶1 。年齡小2個(gè)月，大13歲。<1歲87例，1～3歲121例，3～5歲42例，>5歲31例。平均發(fā)病年齡2歲3個(gè)月。對符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且于急性期接受IVIG治療患兒進(jìn)行分析。冠脈擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)為：<5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>3 mm;≥5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>4 mm，冠狀動(dòng)脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈局限或彌漫性擴(kuò)張，其直徑超過相鄰正常冠脈的1.5倍，內(nèi)徑為4.1～4.9 mm為小冠狀動(dòng)脈瘤，5.0～7.9 mm為中等冠狀動(dòng)脈瘤，≥8 mm為巨大冠狀動(dòng)脈瘤。IVIG無反應(yīng)型KD判斷標(biāo)準(zhǔn)：IVIG治療48 h后，體溫仍高于38℃，或治療后2～7 d、甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少一項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG無反應(yīng)性川崎病( non-responder KD)或IVIG抵抗性KD (refractory KD) [3]。
　　1.2　方法

　　對每例患兒的主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查結(jié)果、冠脈損害相關(guān)因素進(jìn)行匯總和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
　　1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　采用SPSS13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x-±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和所占百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2　結(jié)果

　　2.1　主要臨床表現(xiàn)(表1)

　　其中發(fā)熱為早出現(xiàn)的癥狀，體溫常達(dá)38～40℃，多呈稽留熱或弛張熱。皮疹為多形性，其中蕁麻疹樣皮疹6例，紅色斑丘疹40例，猩紅熱樣皮疹14例，多形性紅斑12例，環(huán)形紅斑3例，一過性皮疹12例，多見于軀干部，均未見滲出及結(jié)痂。結(jié)合膜充血為雙側(cè)結(jié)膜干性充血，無膿性分泌物或流淚?？谇火つじ淖儼诖礁杉t、皸裂、出血或結(jié)痂，舌乳頭突起呈楊梅舌。指端改變?yōu)槭肿阌残运[、掌趾紅斑。指(趾)端甲床皮膚移行處脫皮，多數(shù)(178例)為典型膜狀脫屑。頸淋巴結(jié)腫大多為非化膿性一過性，稍有壓痛，直徑大于1.5 cm，位于頸部單側(cè)60例，雙側(cè)1例。24例患兒卡疤紅，即卡介苗接種瘢痕部位紅暈、腫脹，卡疤紅患兒只有1例是4歲，其余均在3歲以內(nèi)。51例患兒出現(xiàn)肛周皮膚潮紅和脫屑。除上述列表中列出的主要表現(xiàn)外，咳嗽、咳痰101例，其中38例合并支氣管炎，18例合并支氣管肺炎，1例合并皰疹性咽峽炎，3例合并化膿性扁桃體炎，腹瀉、嘔吐52例，17例合并肝腫大、輕度黃疸，7例合并膽囊炎，5例合并心包炎，13例血培養(yǎng)陽性，補(bǔ)充診斷敗血癥。7例合并無菌性腦膜炎。
　　2.2　實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(表2)

　　245例KD患兒白細(xì)胞(WBC)升高，分類以中性粒細(xì)胞為主，部分中性粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒粗大。13例血培養(yǎng)陽性，其中10例為表皮葡萄球菌生長，1例為草綠色鏈球菌，1例為銅綠假單胞菌，1例為陰溝腸桿菌。
　　心臟彩超：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張74例。心包積液5例，經(jīng)治療后2～4周積液消失。心電圖(ECG)：竇性心動(dòng)過速(檢查時(shí)伴有發(fā)熱)55例，ST-T改變(T波低平、雙向、倒置)改變25例，P-R間期延長23例，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯5例，Q-T間期延長4例，心動(dòng)過緩5例，不完全右束支傳導(dǎo)阻滯4例，左室大15例。胸部X線：281例中肺紋理增粗、有點(diǎn)片狀滲出18例。
　　2.3　冠脈損害及治療
　　根據(jù)冠脈有無擴(kuò)張分為兩組，并對其急性期臨床表現(xiàn)，外周血及靜脈血WBC、N%、Hb、PLT、血沉(ESR)、CRP、ALT、ALB、血鈉等因素與冠脈擴(kuò)張的關(guān)系進(jìn)行分析(見表1及表2)。結(jié)果表明發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、血紅蛋白(Hb)明顯降低、血小板(PLT)明顯升高、血沉(ESR)顯著升高與冠脈擴(kuò)張的發(fā)生有密切關(guān)系。281例患者確診后均立即靜脈給予大劑量IVIG(總量2 g/ kg)治療，同時(shí)口服潘生丁3～5 mg/ (kg?d)，口服阿司匹林30～50 mg/ (kg?d)，分4次口服，熱退后3～5 d改為3次口服，體溫穩(wěn)定2周改為3～5 mg/ (kg?d)維持治療2月，合并冠狀動(dòng)脈損害者持續(xù)用至冠脈恢復(fù)正常。合并冠狀動(dòng)脈損害者加用維生素E等治療。本組281例在10d內(nèi)用IVIG者255例，其中發(fā)生冠脈病變者63例，其余 26例發(fā)病10 d后方接受IVIG治療，這其中冠脈受累的是11例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療2周后復(fù)查心臟B超，10 d內(nèi)用IVIG者出現(xiàn)冠脈新病變有18例，10 d后用IVIG者出現(xiàn)冠脈新病變有4例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。本組281例患兒接受IVIG總量2 g/ (kg?d)單次靜脈滴注101例，接受1 g/ (kg?d)×2次靜脈滴注180例，通過不同劑量IVIG對冠脈病變的影響，2 g/ (kg ?d)單次靜脈滴注與1 g/ (kg ?d)連用2 d的療法在急性期預(yù)防冠狀動(dòng)脈損害方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但冠脈損傷恢復(fù)率及新病變發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。281例中269例(95.7%)用藥后體溫減退，屬初始IVIG治療敏感;12例對IVIG治療無反應(yīng)，發(fā)生率(4.27 %)，為無反應(yīng)組。無反應(yīng)組12例全部接受IVIG 2 g/ (kg ?d) 1次再次治療，有效10例，占83.3%,2例對IVIG仍無反應(yīng)，予糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。敏感組有65例發(fā)生冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥，包括冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤，發(fā)生率24.2%，無反應(yīng)組有9例出現(xiàn)冠脈并發(fā)癥，發(fā)生率75% ，較敏感組顯著增高(χ2=15.3，P<0.01) 。表1　冠脈損害組與非冠脈損害組臨床特征比較表2　冠脈損傷組與非冠脈損傷組實(shí)驗(yàn)室檢查比較表3　IVIG應(yīng)用時(shí)間與冠脈損害的關(guān)系 表4　不同劑量IVIG對冠脈病變的影響 IVIG用量

　　2.4　隨訪

　　合并冠脈損害者隨訪6個(gè)月至3年，完全恢復(fù)正常者67例，其中1例對IVIG治療無反應(yīng)患兒，接受IVIG再治療無效后加激素治療，住院2周后出現(xiàn)巨大冠狀動(dòng)脈瘤，隨訪2年時(shí)完全恢復(fù)正常。目前仍在隨訪中。7例失訪。
　　3　討論

　　KD又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，主要見于5歲以下的小兒，但整個(gè)兒童期均可發(fā)病。該病病因不明，隨著對該病的認(rèn)識(shí)和提高，發(fā)病率逐年增加，目前在發(fā)達(dá)國家，該病的發(fā)生率已超過風(fēng)濕熱，成為導(dǎo)致兒童后天性心臟病的主要原因。本病容易累及冠狀動(dòng)脈，發(fā)生率為15%～25%[2]。本組病例中合并冠脈損害者共74例，發(fā)生率為26.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道KD合并冠脈瘤的高危因素有發(fā)熱10 d以上、男性、1歲以下、血小板升高，血沉增快、CRP增高等[4,5]。本組中74例冠脈損害的形成與發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血沉(ESR)有關(guān)。綜上所述對持續(xù)發(fā)熱4～5 d的嬰幼兒，盡早查血常規(guī)、血沉等，若Hb明顯下降、血沉明顯增快者，查心臟彩超注意冠脈病變，盡早診斷KD，盡早治療。血小板在病程第2周才逐漸升高，可以作為監(jiān)測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血小板升高明顯者，應(yīng)予干預(yù)治療。
　　KD治療方法是靜脈應(yīng)用IVIG，大劑量靜脈丙種球蛋白注射可以減輕免疫異常激活，改善癥狀，減輕冠狀動(dòng)脈損傷，發(fā)病10 d內(nèi)治療效果好，確切機(jī)制不明，一般用后可迅速退熱，可明顯降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率。5 d內(nèi)應(yīng)用IVIG可能會(huì)增加無反應(yīng)性KD的發(fā)生，增加IVIG的用量[6,7]。本組281例無一例在5 d內(nèi)應(yīng)用IVIG，在10 d內(nèi)用IVIG者255例，其中發(fā)生冠脈病變者63例，其余 26例發(fā)病10 d后方轉(zhuǎn)入我院接受IVIG治療，這其中冠脈受累的是11例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療2周后復(fù)查心臟B超，10 d內(nèi)用IVIG者出現(xiàn)冠脈新病變有18例，10 d后用IVIG者出現(xiàn)冠脈新病變有4例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)該病的特征，爭取早期診斷、早期治療、盡量減少后遺癥發(fā)生。
　　Newburger等[5]于1991年首先證明單劑2g/ kg靜脈滴注IVIG治療KD優(yōu)于分次給藥。陳兆鴻[8]報(bào)告1 g/(kg?d)與2 g/ (kg?d)單次應(yīng)用在療效及預(yù)防CAD發(fā)生等幾個(gè)方面具有相同效果。但國內(nèi)還有學(xué)者報(bào)道2 g/ (kg?d)單劑是更有效的治療方案[9]。上海學(xué)者報(bào)道1 g/ (kg?d)×2次的劑量有助于降低KD患者的CAL的發(fā)生率[10]。本組通過不同劑量IVIG對冠脈病變的影響，2g/(kg?d)單次靜脈滴注在急性期預(yù)防冠狀動(dòng)脈損害方面都要優(yōu)于1g/(kg?d)連用2次的療法，但冠脈損傷恢復(fù)率及新病變發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故2 g/(kg?d)單劑與1g/(kg?d)×2次目前仍有爭議，仍需大樣本驗(yàn)證。根據(jù)我院治療經(jīng)驗(yàn)，2g/(kg?d)單劑治療效果顯著，小嬰兒特別是6個(gè)月以下患兒入院時(shí)已有心功能不全的表現(xiàn)，建議按1 g/ (kg?d)×2次治療，可用微泵維持;年齡大者或體質(zhì)量很重者，若一次性靜脈滴注IVIG會(huì)增加心臟負(fù)荷，也可以按1 g/ (kg?d)×2次治療。
　　總之，KD是一種病因不明的疾病，其診斷無特異性實(shí)驗(yàn)室檢查方法，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，但其主要癥狀均無特異性，且常常不是同時(shí)出現(xiàn)，容易誤診為呼吸道感染、敗血癥、藥物疹、猩紅熱、EB病毒感染、麻疹、淋巴結(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等疾病。診斷及治療不及時(shí)會(huì)造成冠脈損害的機(jī)會(huì)增加。治療前發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查Hb偏低、ESR偏高者應(yīng)引起足夠重視，采取積極有效治療措施，要掌握IVIG應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量。治療中注意監(jiān)測血小板及冠狀動(dòng)脈。盡可能降低冠狀動(dòng)脈損害的幾率。因我院長期致力于川崎病研究，根據(jù)文獻(xiàn)[2]入院患兒疑似川崎病者，熱程未達(dá)到5 d者極少用IVIG，絕大多數(shù)患兒在確診川崎病且熱程5～7 d時(shí)用IVIG，這可能是我院IVIG無反應(yīng)性KD患兒發(fā)生率較低的原因之一。對IVIG無反應(yīng)者，必要時(shí)可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，以防止嚴(yán)重冠脈病變發(fā)生。但糖皮質(zhì)激素的劑量要慎重選擇，如已有冠脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼龍靜脈注射或口服潑尼松治療;糖皮質(zhì)激素治療可加重血液高凝狀態(tài)，好同時(shí)加用低分子肝素鈣抗凝。如果應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療發(fā)熱仍不退，可加用以下治療：血漿置換、烏司他丁、MTX、環(huán)孢霉素A、TNF-α等[11]。