2型糖尿病胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

     作者：李慧穎,崔廣智,張巖　　作者單位：天津中醫(yī)藥大學(xué) 藥理教研室，天津 ;天津市寧河藥品檢驗所，天津
　　【摘要】胰島素與其受體結(jié)合, 通過一系列細胞內(nèi)信號分子的作用, 引起細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 激活兩條信號途徑，終到達效應(yīng)器，產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在胰島素生理作用發(fā)揮中起著重要的作用。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙, 使胰島素生理作用減弱, 導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病。
　　【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病;胰島素;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

　　基金項目:天津市衛(wèi)生局課題(編號：2005063)

　　2型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM)，其主要病理生理改變?yōu)榘薪M織(主要為肝臟、肌肉)的胰島素抵抗伴胰島素分泌不足。其中, 胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙在發(fā)病機制中起著重要作用。因此，研究2型糖尿病的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[1]具有重要意義。
　　1 胰島素受體(IR)與胰島素受體底物蛋白(IRS)

　　1.1 胰島素受體(IR) 　　與細胞膜上的胰島素受體結(jié)合是信號傳導(dǎo)的步。胰島素受體是一種跨膜糖蛋白, 為受體酪氨酸激酶家族的成員, 是由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵結(jié)合的異四聚體。α亞基對β亞基有調(diào)控作用，胰島素一旦與α亞基特異性結(jié)合，后者抑制β亞基的作用即解除，酪氨酸激酶被活化[2]。
　　1.2 胰島素受體底物蛋白(IRS) 　　IRS分子是胰島素信號系統(tǒng)關(guān)鍵的介導(dǎo)者[3]。研究表明, IRS家族包括4種異構(gòu)體蛋白, IRS1～IRS4。IRS蛋白的激活可募集和活化多種信號傳導(dǎo)蛋白,介導(dǎo)IRS和IGFI等多向性細胞信號傳導(dǎo)效應(yīng)[4],避免了由多種受體直接招募SH2類蛋白到它的自身磷酸化位點,是一種經(jīng)濟而有效的細胞信號傳導(dǎo)方式。通過多種受體分享使用IRS蛋白,是胰島素和其他激素、細胞因子之間進行著重要的聯(lián)系和功能調(diào)節(jié)[5]。
　　1.2.1 IRS1 IRS1是一種分子量為185kDa的親水性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS1的N端具有普列克底物蛋白同源(plechkstin homology,PH)結(jié)構(gòu)域，后者能特異結(jié)合磷脂及細胞內(nèi)其它信號蛋白。此外IRS1還含有與磷酸酪氨酸殘基結(jié)合(PTB)的結(jié)構(gòu)域，后者可與酪氨酸磷酸化的IR結(jié)合,傳遞胰島素的信號[6]。IRS1介導(dǎo)的胰島素信號傳導(dǎo)障礙,可使骨骼肌、肝臟、脂肪3個胰島素作用的外周靶組織均發(fā)生胰島素抵抗,引起T2DM[7]。
　　1.2.2 IRS2 IRS2是一種190kDa的蛋白質(zhì),在肝臟和胰腺β細胞大量表達,在肝的胰島素信號傳導(dǎo)和胰腺發(fā)育中起關(guān)鍵作用。胰島素與IR結(jié)合后, IR的β亞基近膜區(qū)Tyr自身磷酸化并與IRS2結(jié)合,IR上激活的PTK催化IRS2上多個Tyr磷酸化,為下游含SH2區(qū)的蛋白提供位點,形成信號蛋白復(fù)合物,介導(dǎo)進一步的信號傳導(dǎo)。IRS2還可以將IGFI、白介素(ILs)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNFα)等細胞因子的受體和信號通路連接起來,此信號通路中介INS/IGFI刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運、基因表達調(diào)節(jié)和細胞分裂,從而控制細胞生長分化和新陳代謝。IRS2缺陷誘發(fā)的胰島素抵抗主要發(fā)生部位是肝臟。
　　1.2.3 IRS3 和IRS4 IRS3的分子量較小，僅為60kDa，只分布于脂肪細胞中。IRS4的分子量較大，為160kDa，分布于垂體、腦組織細胞中。目前普遍研究認為，IRS3、IRS4可以結(jié)合在胰島素受體上，對IRS1、IRS2起負性調(diào)節(jié)作用。
　　2 胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

　　2.1 PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 胰島素的代謝功能主要通過這條途徑。PI3K是一種脂質(zhì)激酶,在介導(dǎo)胰島素的代謝效應(yīng)中起關(guān)鍵性作用[8]。PI3K由一個分子量為85kDa的調(diào)節(jié)亞基(P85)和一個110kDa的催化亞基(P110)組成,前者與IRS結(jié)合,后者催化細胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。靜息狀態(tài)時P85對P110起抑制作用,在胰島素刺激下,IRS與P85相結(jié)合,其抑制作用解除,P110即活化。
　　PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的生成，這些產(chǎn)物被認為是胰島素和其它生長因子的第二信使,與含有PH區(qū)段的下游分子結(jié)合,將信號下傳。PIP3尤為重要,是介導(dǎo)胰島素PI3K依賴的生物學(xué)效應(yīng)的主要介質(zhì)。PIP3可直接與PI3K的下游信號分子結(jié)合,通過多種機制介導(dǎo)此處的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),如調(diào)節(jié)它們的催化活性;通過構(gòu)象的改變,使磷酸化位點暴露，促使靶分子向細胞膜集聚形成特異性信號復(fù)合體。PI3K下游的信號分子為3磷酸肌醇依賴的蛋白激酶(PDK)(有PDK1及PDK2兩種)以及蛋白激酶B(PKB)。PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活，為PI3K通路中的關(guān)鍵分子[9],可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng),如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖轉(zhuǎn)運、抗脂解、抑制細胞凋亡等[10-11]，并介導(dǎo)β細胞的生存通路，與β細胞生長、增殖、分化、凋亡等密切相關(guān)[12]?，F(xiàn)知非經(jīng)典的蛋白激酶C(aPKCs) 也可被PDK激活并參與葡萄糖轉(zhuǎn)運及蛋白合成。
　　2.2 Ras MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Ras是分子量為21kDa的錨定在細胞膜上的三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合蛋白, 在細胞生長信號的傳遞中起著關(guān)鍵性的作用。當(dāng)Ras與GTP結(jié)合時為有活性狀態(tài),參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo),若與二磷酸鳥苷(GDP)結(jié)合時則處于無活性狀態(tài),信號傳遞中止。在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，Ras可沿兩條通路被激活:(1)活化的IR激活I(lǐng)RS蛋白，后者將信號傳至適配蛋白生長因子受體結(jié)合蛋白2(Grb2)，后者再與信號蛋白GDPGTP交換因子(簡稱SOS)相互作用，SOS進而激活Ras。(2)IR不經(jīng)過IRS蛋白，直接使信號蛋白Shc的酪氨酸磷化，Shc再與Grb2相結(jié)合，經(jīng)SOS激活Ras。Grb2含有一個SH2區(qū)段，與上游的IRS或Shc上的磷酸化酪氨酸結(jié)合，此外還有2個SH3區(qū)段，與下游SOS上兩個富含脯氨酸的部位相互作用，繼而SOS轉(zhuǎn)移至細胞膜處，與Ras相互作用，在其催化下，無活性的GDPRas即轉(zhuǎn)變?yōu)榫呋钚缘腉TPRas[13]。
　　活性Ras激活Raf1激酶，后者使絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激酶(MAPKK,也稱MEK)上兩個絲氨酸磷酸化而被激活。MEK再通過磷酸化效應(yīng)激活MAPK，又稱“細胞外信號調(diào)節(jié)的激酶”(ERK)，后者再激活90kDa的核糖體S6激酶(p90rsk)。MAPK和p90rsk參與轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化激活過程。另一方面，胰島素信號系統(tǒng)也可通過抑制某些轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位到細胞核內(nèi)而抑制有關(guān)基因，可參與抑制細胞凋亡。
　　3 結(jié)語

　　由上所述,可見胰島素信號系統(tǒng)經(jīng)不同機制在多個層面受到調(diào)控，并可與其他激素(生長因子、細胞因子)的信號系統(tǒng)交叉聯(lián)系，相互調(diào)制，從而保證胰島素效應(yīng)按生理需要有序進行。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均會干擾胰島素的生理功能, 從而導(dǎo)致胰島素抵抗, 繼續(xù)深入這方面的研究將為揭示胰島素抵抗的病因及2型糖尿病等與胰島素抵抗相關(guān)疾病的診斷與治療開辟新途徑[14]。
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